La llave cántabra que detecta alzhéimer antes de los primeros síntomas

La neuroinflamación es un factor clave en el alzhéimer, pero todavía no se sabe exactamente cuándo comienza ni cuál es su papel en las fases iniciales de la enfermedad. Es por eso que un estudio del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla y el Instituto de Investigación Valdecilla (Idival) ha analizado diferentes biomarcadores, identificando señales tempranas en células gliales, incluso antes de los primeros síntomas de pérdida de memoria. Así, Marta Pascual, investigadora de Idival, explica en Redacción Médica que este hallazgo podría permitir una detección temprana mediante análisis de sangre y abrir la puerta a estrategias terapéuticas dirigidas a modular la inflamación cerebral desde fases preclínicas de la enfermedad.

El estudio se ha realizado con 211 voluntarios de la Cohorte Valdecilla, personas residentes en Cantabria, sin deterioro cognitivo y con una mediana de edad de 65 años. "Se han sometido a evaluaciones de memoria, pruebas de imagen y extracción de biomarcadores en sangre y en líquido cefalorraquídeo mediante punción lumbar, todo ello de forma totalmente altruista", detalla Pascual. Una implicación "fundamental porque permite investigar los cambios biológicos del alzhéimer en fases preclínicas". 

Qué sucede en la inflamación cerebral 

Para comprender mejor la inflamación cerebral, los investigadores del estudio han analizado simultáneamente varios biomarcadores de microglía y astrocitos. "La mayoría de estudios previos se centran en biomarcadores de un solo tipo de célula glial, microglía o astrocitos, lo que ofrece una visión parcial de la neuroinflamación", apunta Pascual. Sin embargo, ambas células "participan en la respuesta inmune cerebral y existe interacción entre ellas". Por eso, desde Idival decidieron analizar "de forma conjunta varios biomarcadores: GFAP, sTREM2, YKL-40 y S100β". Este enfoque ha permitido "obtener una visión más global de cómo se activan estas células y de cómo se relacionan con la acumulación de amiloide, la paftología tau y, finalmente, con la neurodegeneración".

"La microglía y los astrocitos son las principales células implicadas en la respuesta inmune del cerebro, y pueden tener un efecto protector o, por el contrario, contribuir al daño neuronal, en función del contexto y de la fase de la enfermedad", apunta Pascual, que asegura que "estudiar cómo influye la reactividad de estas células en fases asintomáticas nos permite entender si participan desde el inicio del proceso patológico y abre la puerta a intervenir antes de que aparezcan síntomas clínicos".

Uno de los hallazgos más importantes del estudio fue la detección temprana de un aumento en GFAP, un marcador de reactividad astrocitaria. Pascual detalla que observaron que sus concentraciones en plasma "aumentaban ya en fases preclínicas del alzhéimer, es decir, antes de los primeros síntomas". Además, este marcador mostraba "una correlación bidireccional con el depósito de amiloide, independientemente de la edad, el sexo o el genotipo APOE". En conjunto, estos resultados "sugieren que la respuesta astrocitaria medida por GFAP está estrechamente vinculada a la patología amiloide, considerada uno de los primeros eventos en la fisiopatología de la enfermedad".

Progresión del alzhéimer

El estudio también analizó otros biomarcadores y sus asociaciones con distintas etapas de la enfermedad: "El marcador sTREM2, que refleja la activación microglial, se asoció específicamente a la presencia de patología tau, pero no a la patología amiloide. En cambio, YKL-40 y S100β, que son marcadores de astrocitos, se relacionaron con biomarcadores de neurodegeneración, que aparecen en fases posteriores según la hipótesis del amiloide". Estos hallazgos "apoyan que la respuesta microglial y astrocitaria no es uniforme, sino que adopta diferentes estados funcionales mediados por distintos biomarcadores, que podrían participar en momentos distintos de la progresión de la enfermedad".

Estos resultados permiten plantear un posible orden temporal de los procesos del alzhéimer: "Nuestros hallazgos apoyan la hipótesis de la cascada amiloide, pero añaden matices interesantes". En esta línea, Pascual señala que se podría hipotetizar que, en fases asintomáticas de la enfermedad, "primero se acumula el amiloide y, en ese contexto, se activaría la respuesta astrocitaria mediada por GFAP de forma precoz, la cual también podría influir en el depósito de la proteína amiloide". "Después, la respuesta microglial mediada por sTREM2 podría jugar un papel en la aparición de patología tau y, posteriormente, la respuesta astrocitaria sostenida, mediada por otros marcadores como YKL-40 y s100β podría tener un impacto en el desarrollo de cambios neurodegenerativos".

Implicaciones clínicas y terapéuticas

Pascual señala que "lo más relevante es que algunos de estos biomarcadores, como GFAP en plasma, pueden medirse de manera sencilla y no invasiva con un análisis de sangre". "Si se validan en cohortes independientes, podrían utilizarse en combinación con otros biomarcadores de enfermedad de alzhéimer para identificar a personas en riesgo muchos años antes de que tengan síntomas, para establecer el pronóstico o, incluso, monitorizar la evolución de la enfermedad o la respuesta a fármacos", aseguea.

Los resultados también apuntan a nuevas estrategias terapéuticas, ya que "refuerzan la idea de que la inflamación cerebral es un objetivo terapéutico relevante". "Si somos capaces de modular la respuesta de los astrocitos y la microglía en fases iniciales", dice la investigadora, "quizá podamos influir en la cascada de eventos que conducen al desarrollo del alzhéimer". "En combinación con terapias dirigidas contra el amiloide u otras dianas moleculares, las estrategias antiinflamatorias podrían tener un papel en prevención o en ralentización de la enfermedad", apunta.

Pascual recuerda las limitaciones del estudio: "Hay que tener en cuenta que nuestro trabajo es un estudio observacional de diseño transversal, lo que significa que vemos asociaciones pero no podemos establecer causalidad. Además, aunque la cohorte es muy valiosa, el tamaño muestral es relativamente limitado y los hallazgos necesitan validación en otros grupos y en poblaciones más diversas".

Finalmente, el equipo planea continuar con el seguimiento longitudinal de la Cohorte Valdecilla y "repetir estas mediciones a los cinco años, para estudiar cómo evolucionan los biomarcadores a lo largo del tiempo". Pascual señala que tamibén quieren "combinar los datos de fluidos con técnicas de neuroimagen avanzada, para entender cómo se relaciona la neuroinflamación con cambios estructurales y funcionales del cerebro". "En paralelo, es fundamental que otros grupos internacionales repliquen estos resultados y que se avance hacia estudios de intervención que exploren si modular la respuesta glial en fases tempranas puede cambiar la evolución de la enfermedad", concluye.