Orforglipron (Lilly) pincha en datos a largo plazo para diabetes y obesidad

Sin embargo, el estudio presenta límites claros: fue breve (40 semanas), utilizó placebo en lugar de un comparador activo y se centró en una población muy controlada, sin medicación previa ni comorbilidades graves. A ello se suma la falta de datos sobre su eficacia y seguridad a largo plazo, un aspecto clave para cualquier terapia crónica.

En este contexto, Andreea Ciudin, investigadora principal del grupo de Diabetes y Metabolismo del Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR), y coordinadora de la Unidad de Tratamiento Integral de la Obesidad del centro catalán, uno de los hospitales participantes en este estudio en fase 3, analiza con cautela los hallazgos y las perspectivas de esta nueva molécula, sin obviar las carencias que aún la rodean.

Mecanismos biológicos alterados

“Los pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad también tienen indicación de tratamiento farmacológico con estas clases de fármacos”. “De hecho, cuando se estudia un tratamiento para la obesidad, actualmente se realizan casi en paralelo los ensayos con la molécula para diversas complicaciones de la obesidad, como la diabetes tipo 2, el hígado graso, la apnea del sueño, la artrosis de rodilla o las enfermedades cardiovasculares. No comienzan y terminan a la vez, pero se están haciendo, y los fármacos en general tienen indicación para obesidad con o sin diabetes tipo 2”.

Ciudin apunta así al amplio potencial terapéutico de este tipo de moléculas. Aunque el ensayo se centró en pacientes sin tratamiento previo, recuerda que los agonistas GLP-1 tienen un papel consolidado en el manejo tanto de la diabetes como de otras enfermedades asociadas a la obesidad. No obstante, extrapolar los resultados de Achieve-1 a poblaciones más complejas requiere prudencia: los participantes del estudio no reflejan la heterogeneidad habitual de la práctica clínica.

“Estos fármacos corrigen mecanismos biológicos alterados en las personas con obesidad, que llevan a una disregulación del apetito y del metabolismo”. “Se acumula la grasa corporal, sobre todo la visceral, que es la que genera resistencia a la insulina, aumento de glucemia, prediabetes y diabetes. Al corregir estas alteraciones, en más de 80 por ciento de los pacientes tratados se normaliza la glucemia, se puede prevenir la progresión a diabetes tipo 2 en muchos casos y se logra una mejora significativa, incluso remisión metabólica, en los que ya tienen diabetes”.

“La relevancia clínica es muy alta, ya que el tratamiento y las complicaciones de la diabetes tipo 2 suponen un gasto sanitario enorme, no solo económico, sino también en recursos humanos y en la calidad de vida de los pacientes”.

La especialista destaca la magnitud del beneficio clínico observado con este tipo de tratamientos, aunque las cifras mencionadas (como la normalización glucémica en más del 80 por ciento de los pacientes) no proceden del ensayo con orforglipron, sino de resultados globales obtenidos con otros agonistas GLP-1. En Achieve-1, la HbA1c se redujo entre 1,2 y 1,5 puntos porcentuales y la media final se situó en torno al 6,5-6,7 por ciento. Resultados sólidos, pero no muy distintos de los ya logrados con fármacos de la misma familia.

El porcentaje de grasa eliminada se basa en otros fármacos

En cuanto al peso corporal, Ciudin subraya su relevancia metabólica: “Al haber superado el umbral del 10 por ciento de pérdida total de peso con la dosis más alta, y el 5 por ciento con todas las dosis, el impacto clínico también es alto, porque estos porcentajes tienen evidencia de mejorar significativamente la salud metabólica, controlar la hipertensión arterial y mejorar la glucemia”.

“Pero más relevante todavía es que de esta cantidad total de peso, tres cuartas partes es grasa, y es justo esto lo que nos interesa cuando planteamos un tratamiento de la obesidad. La obesidad no es una enfermedad de exceso de kilos, sino de grasa corporal, cuyo acúmulo y disfunción afectan la salud”. El mensaje es contundente, aunque los datos publicados en el Achieve-1 se sitúan por debajo del 10 por ciento citado, la pérdida media alcanzó el 7,6 por ciento con la dosis más alta. Tampoco se evaluó la composición corporal, por lo que el porcentaje de grasa eliminada es una extrapolación basada en otros ensayos con fármacos de la misma clase.

Pese a los nuevos ensayos de fase 3, la endocrinóloga también reconoce el principal vacío de conocimiento: la ausencia de resultados a largo plazo. “Con este fármaco en concreto no la hay todavía”. “Con otros de la misma clase sí que hay. De hecho sabemos que la diabetes tipo 2 puede remitir si se trata correctamente la obesidad, y si el efecto sobre la obesidad es duradero en el tiempo, la diabetes se mantiene en remisión. Orforglipron no tiene todavía resultados de ensayos a largo plazo en este sentido”. Una admisión clara que refleja el estado real de la evidencia: eficacia a corto plazo, pero sin confirmación sobre la durabilidad del efecto ni sobre la seguridad prolongada.

Fase inicial de desarrollo clínico 

El ensayo ACHIEVE-1 utilizó placebo como comparador, lo que inicialmente limitaba la interpretación clínica. Sin embargo, los nuevos estudios ACHIEVE-2 y ACHIEVE-5 incorporan comparadores activos (como dapagliflozina o la combinación con insulina glargina) y también mostraron superioridad en control glucémico, aunque siguen requiriendo una revisión independiente. “Es cierto que utilizó placebo, pero esta es la normativa de las agencias reguladoras para los estudios de eficacia previos a la aprobación”. “Para aprobarse como fármaco frente a la obesidad, tiene que demostrar una pérdida de peso mínima superior al 5 por ciento. Orforglipron está al inicio de su desarrollo clínico y este primer estudio ha sido el de fase 3 de eficacia para conseguir la aprobación”.

Donde sí hay una novedad tangible es en la vía de administración. “Es una molécula no peptídica que permite la administración oral en pastillas, sin necesidad de medidas especiales como tomar en ayunas o esperar antes de ingerir cualquier otra cosa que no sea agua. Actualmente, si no me equivoco, en España y en Europa no hay fármacos orales aprobados para tratar la obesidad sin diabetes tipo 2, que son la mayoría de los pacientes”.

Este formato, sencillo y sin restricciones de ayuno, podría mejorar la adherencia, un punto en el que Ciudin ve potencial: “Sí, en muchos casos puede mejorarla, por dos motivos principales: la facilidad de uso al no ser periódico y, en algunos casos, por ser oral, ya que muchos pacientes no quieren inyecciones subcutáneas”. “Nos ayudará a acercarnos más a la idea de tratamiento personalizado, pudiendo ofrecer fármacos que se ajusten al perfil de cada paciente no solo desde el punto de vista clínico, sino también en sus creencias o fobias, como la de las agujas”. La hipótesis es plausible, pero todavía sin respaldo empírico: los estudios de adherencia comparada entre fármacos orales e inyectables están por llegar.

Sobre los efectos gastrointestinales y las discontinuaciones, Ciudin anticipa un comportamiento similar al de otros GLP-1: “De momento no sé la respuesta, debería ser similar al resto de fármacos de la familia”. “En un ensayo clínico el profesional tiene poco margen de maniobra por la rigidez del protocolo. En la práctica clínica podemos ajustar dosis con mayor facilidad, en tiempo, según la evolución del paciente o incluso cambiar de tipo de fármaco. Por esto, al tener más opciones terapéuticas podemos hacer pautas distintas y reajustarlas a nuevos objetivos”.

Sin efecto rebote 

Defiende además que la recuperación de peso tras abandonar el tratamiento no debe verse como un fracaso: “Si se discontinúa, en muchos casos volverán a tener la disfunción inicial. No es un efecto rebote, sino lógico: se deja de recibir un fármaco que corregía mecanismos biológicos en la obesidad. Es como retirar la insulina en un paciente con diabetes tipo 1. La obesidad es una enfermedad crónica, en la gran mayoría de los casos no tiene cura y requiere tratamiento de por vida”. Una reflexión que apunta a un cambio cultural en la percepción del tratamiento de la obesidad: más allá del peso, se trata de mantener la función metabólica de manera continuada.

En cuanto a la independencia de los datos respecto a Eli Lilly, la especialista reconoce que “no los hay todavía bien hechos y diseñados”. “El tema de los abandonos es caliente, porque la causa más frecuente, con diferencia, es la falta de recursos económicos para que la persona con obesidad pueda autofinanciar el tratamiento de forma crónica”. “En la vida real los resultados son excelentes: en España, desde hace algo más de un año, se comercializan dos fármacos potentes para la obesidad y no vemos muchos abandonos por motivos económicos, aunque algunos sí”. En definitiva, los nuevos resultados amplían el respaldo a orforglipron como terapia oral eficaz, pero la solidez de su impacto clínico dependerá de la confirmación independiente y del mantenimiento de sus efectos más allá de las 40 semanas.