La quimera de los cerdos quiméricos

Una de las joyas menos conocidas de la Toscana es la hermosa ciudad de Arezzo, cuna de la civilización etrusca, e inmortalizada modernamente en el cine gracias a “La vita è bella” de Roberto Benigni. Quienes la visiten encontrarán la reproducción a tamaño original y numerosas copias más pequeñas para turistas, de una estatua de bronce encontrada en el siglo XVI, símbolo de la ciudad y prototipo del arte etrusco: la quimera de Arezzo. Como tantos otros tesoros, la original pasó a ser incautada y conservada por la poderosa ciudad vecina e históricamente enemiga de Florencia, donde puede ser admirada. Se trata de la representación de un animal mitológico mezcla de león, cabra y dragón o serpiente, es decir de un ser en el que conviven aparentemente en plena concordia biológica partes de distintos animales. De paso, esta estatua es considerada como el símbolo de los trasplantes de órganos.

De ahí que en biología se conozca como quimerismo la coexistencia en un mismo individuo de material genético de procedencias distintas o en el terreno que nos ocupa, de animales en los que se injertan células u órganos de individuos de otra especie. No en vano y para demostrar las dificultades del asunto, la palabra quimera se utiliza como sinónimo de algo fantasioso y utópico.

Pero las utopías están para ser alcanzadas. Dentro de la larga marcha de la investigación biomédica por desarrollar un modelo de producción de órganos aptos para trasplante mediante la utilización de cerdos como animal vehicular, el grupo de la Universidad de Cantón acaba de publicar un trabajo en la revista Cell Stem Cell en el que se dan a conocer avances muy importantes en una de las vías que más interés ha suscitado a lo largo de los últimos años: por primera vez se ha creado todo un órgano quimérico hombre–cerdo, concretamente un riñón, utilizando este animal como incubadora.

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"La creación de quimeras embrionarias hombre–cerdo, empleando células madre pluripotentes, de manera que los animales pudieran servir como incubadoras de unos hipotéticos órganos a la carta creados a partir de las células del propio enfermo, supondría una fuente inagotable de órganos y tejidos para trasplantes y obviaría los riesgos de rechazo".

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La línea de investigación se centra en la creación de quimeras embrionarias hombre–cerdo, empleando células madre pluripotentes, de manera que los animales pudieran servir como incubadoras de unos hipotéticos órganos a la carta creados a partir de las células del propio enfermo, con lo que no solo se dispondría de una fuente inagotable de órganos y tejidos para trasplantes, sino que además se obviarían los riesgos de rechazo. Una verdadera panacea.

Aportación española al quimerismo

Al hablar de estas investigaciones desarrolladas a lo largo de la última década, es preciso destacar la figura del científico albaceteño afincado en California, Juan Carlos Izpisúa, así como la del japonés Hiromitsu Nakauchi. Con las investigaciones de Izpisúa se demostró la posibilidad de hibridación entre dos especies aparentemente parecidas, pero genéticamente muy diferentes como el ratón y la rata, consiguiendo que en ésta se desarrollaran órganos de ratón, incluso la vesícula de la que las ratas carecen.

Siguiendo con esta línea, en 2017, en colaboración con la Universidad Católica de Murcia, Izpisúa publica en Cell por primera vez la creación de embriones quiméricos humanos en cerdos. Implantados en hembras de esta especie, se les dejó crecer hasta las tres semanas ante la imposibilidad legal en España de seguir adelante. No se formó ningún órgano pues el objetivo era tan solo demostrar que las células humanas se podían integrar en una especie alejada de la humana.

Para desarrollar riñones u otros órganos humanizados en el interior de los cerdos, es preciso que éstos no desarrollen los suyos propios para lo que se precisan manipulaciones específicas con supresión de los genes responsables. Ya entonces se señalaron varios problemas serios a la hora de continuar las investigaciones. Por una parte, la baja eficiencia de la técnica ya que tan solo prendió poco más del 1% de los embriones implantados, un porcentaje muy bajo para los fines pretendidos. Además, la creación de híbridos hombre–animal, a partir de cierto estadio, choca con severos problemas éticos y legales, al menos en determinados países. De hecho, en 2019 los mismos autores publican en Nature la creación de embriones híbridos de hombre y mono, pero trasladando la investigación a China (ni en USA ni en España habría sido posible) y deteniendo el experimento en la semana 14 por ser el momento en que comienza el desarrollo del sistema nervioso central con el riesgo que ello implica. Al mismo tiempo, Nakauchi, a caballo entre Tokio y Stanford consiguió permiso del gobierno japonés para crear embriones híbridos de células humanas con animales, en este caso con ratas, implantarlas en dichos animales y llevar la gestación a término.

El riñón humano creado dentro de un cerdo

Pues bien, el trabajo del grupo de la Universidad de Cantón, está dirigido a encontrar soluciones a muchos de los obstáculos antes reseñados. Llevado a cabo en China por las razones antes señaladas, es la primera vez que se crea todo un órgano quimérico hombre–cerdo utilizando este animal como incubadora. Sacrificados los animales a los 25-28 días, se extrajeron unos riñones con una estructura normal y un 50-60% de células humanas, algo sin duda muy prometedor.

Para ello crearon un “nicho” en el embrión porcino mediante la supresión con la técnica CRISPR de dos genes de los que depende la formación del riñón, con el fin de que las células humanas no tuvieran que competir con las porcinas. Utilizaron células humanas pluripotentes específicamente preparadas e hicieron crecer los embriones antes de su implantación en medios de cultivo especiales.

Con estas medidas, aumentó en gran medida la eficiencia del procedimiento que era uno de los puntos débiles de estos experimentos y además se pudo comprobar que la presencia de células humanas fuera del “nicho” era muy limitada, aunque no igual a cero. Esto es muy importante porque la invasión de los tejidos reproductores o del sistema nervioso central con el consiguiente riesgo de creación incontrolada de híbridos hombre–cerdo, ha sido uno de los principales problemas éticos de estos procedimientos y la principal razón por la que hasta ahora se limitan los tiempos permitidos para el desarrollo de estos embriones.

Los siguientes pasos anunciados serán precisamente dejar crecer los embriones durante más tiempo y comenzar a hacer lo mismo con otros órganos y tejidos, aunque sin duda el riñón es el órgano más solicitado para trasplante. Los propios autores reconocen que para el uso clínico de esta tecnología faltan años, pero se trata de un logro muy importante en el camino de lograr una producción ilimitada de órganos para trasplante, algo en lo que tendrá que competir con las técnicas de manipulación genética de cerdos y posterior utilización de sus órganos para trasplante ya comenzada a probar en Estados Unidos. La producción de quimeras es sin duda más compleja, pero a cambio permitiría solucionar de una tacada tanto la escasez de órganos como el rechazo, los dos obstáculos para el pleno desarrollo de los trasplantes. Esperemos que en este caso, las quimeras se hagan realidad.