Susana Luengo-Arias, Luis Álvarez-Vallina y Anaïs Jiménez-Reinoso, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Hospital del Mar Research Institute (HMRIB) y el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (i+12). /MadMoviex.CNIO
La "nueva generación" de inmunoterapias contra el cáncer que se pueden 'encender y apagar' con un fármaco
El CNIO trabaja en un interruptor químico sobre modelos animales que regula la actividad de las células inmunitarias y abre nuevas posibilidades de tratamientos menos tóxicos frente a tumores sólidos
Y además: Catalunya congelará lotes de células puñal para usar de inmediato frente al mieloma y administrarlo a nivel europeo
Las terapias celulares contra el cáncer buscan convertir las propias defensas del organismo en herramientas capaces de reconocer y destruir las células tumorales. Algunas de estas estrategias, como las CAR-T, ya se utilizan frente a determinados cánceres de la sangre. Sin embargo, una vez administradas, controlar su actividad puede resultar complicado. Para abordar este reto, Susana Luengo-Arias, Luis Álvarez-Vallina y Anaïs Jiménez-Reinoso, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Hospital del Mar Research Institute (Hmrib) y el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (i+12), explican en Redacción Médica que han desarrollado un interruptor químico que permite activar, modular o reducir la respuesta antitumoral.
El avance se trata de una variante de las células STAb-T, cuya actividad puede regularse desde el exterior mediante la administración de un fármaco. Así, es una nueva estrategia de inmunoterapia celular que permite controlar mediante un fármaco cuándo y con qué intensidad actúan las células inmunitarias modificadas para combatir el cáncer. Los resultados, publicados en la revista Advanced Science, se han demostrado en modelos animales de cánceres hematológicos y tumores sólidos.
Dos piezas para construir una respuesta antitumoral
Las células STAb-T son linfocitos T modificados por este grupo de investigadores "que producen dos fragmentos de un anticuerpo capaces de reconocer, por un lado, las células tumorales y, por otro, activar a los propios linfocitos T". Estos dos fragmentos, matizan, "solo se unen cuando administramos una pequeña molécula, que actúa como un interruptor. De esta manera, podemos activar la respuesta antitumoral cuando administramos el fármaco y reducirla o desactivarla cuando lo retiramos". Además, pueden "modular su intensidad ajustando la dosis".
Este mecanismo es el principal avance de la investigación: "Hemos desarrollado una estrategia de inmunoterapia celular que permite controlar desde el exterior la actividad de las células inmunitarias mediante la administración de un fármaco. Es decir, no solo buscamos que las células T sean capaces de reconocer y eliminar las células tumorales, sino que también podemos decidir cuándo queremos que estén activas. Esto permite desarrollar inmunoterapias más flexibles y seguras".
El reto de controlar los efectos adversos
En este escenario, uno de los principales problemas de algunas inmunoterapias es que pueden provocar "una activación excesiva del sistema inmunitario", causando efectos adversos como toxicidad. "Nuestra tecnología permite regular la actividad de las células T desde el exterior, lo que potencialmente podría ayudar a controlar estas respuestas y reducir esa toxicidad que pudiese causar la inmunoterapia", aseguran.
La reducción de la toxicidad es, por ahora, una posibilidad que deberá evaluarse en estudios posteriores: los resultados disponibles proceden de experimentos preclínicos y no demuestran todavía que el sistema sea más seguro en pacientes.
Una plataforma que puede dirigirse a distintos tumores
La elección de la molécula que reconoce el anticuerpo es relevante porque no todos los tumores presentan las mismas características. Así, el equipo ha trabajado con dos tipos de dianas tumorales. Por un lado, ha desarrollado una estrategia frente a CD19, una molécula asociada a determinados cánceres hematológicos. Por otro, ha probado una versión dirigida frente a EGFR, presente en distintos tumores sólidos, entre ellos "los de pulmón, colon y cabeza y cuello".
![Mariano Provencio, director del GECP.](["https:\/\/s1.redaccionmedica.com\/k\/imgp\/cms\/sanitaria2000\/147534.jpg?p=w:1706\/h:960&h=vhYVEDau"])
"Una de las grandes ventajas de esta tecnología es que podemos cambiar la molécula que reconoce el tumor sin tener que modificar todo el sistema. Esto abre la posibilidad de adaptar la plataforma a diferentes tipos de cáncer", apuntan.
Qué aporta frente a las CAR-T
Aunque ambas estrategias utilizan linfocitos T modificados, las STAb-T "ofrece una aproximación diferente a las CAR-T". ¿El motivo? "Las células modificadas actúan como pequeñas fábricas que producen anticuerpos capaces de reconocer las células tumorales y activar a los linfocitos T para eliminarlas".
Sin embargo, el principal potencial de esta estrategia "no es necesariamente conseguir que respondan tumores que actualmente no lo hacen, sino mejorar la seguridad de estas terapias en aquellos tumores en los que se espera una respuesta", indican los investigadores, que añaden que, al incorporar un interruptor farmacológico, pueden "regular desde el exterior la actividad y la intensidad de la respuesta inmunitaria, reduciendo el riesgo de toxicidad".
El diseño contempla, además, dos niveles de personalización: "Por un lado, podemos modificar el anticuerpo para que reconozca diferentes moléculas presentes en el tumor de cada paciente. Por otro, podemos regular la intensidad de la respuesta inmunitaria ajustando la cantidad de fármaco que administramos. En el futuro, con más investigación, esto podría permitir adaptar tanto la diana como la intensidad del tratamiento a las características de cada paciente".
Todavía lejos de su aplicación en pacientes
El siguiente paso es comprobar cómo se comporta la terapia en el organismo y estudiar con más detalle tanto las células modificadas como el fármaco que activa el sistema. Los investigadores recuerdan que todavía están en una fase preclínica con estudios en modelos animales: "Necesitamos realizar estudios adicionales para evaluar su seguridad y eficacia, entender cómo se comportan las células modificadas en el organismo y estudiar la distribución y duración del fármaco".
El trabajo se enmarca en una línea de investigación que busca dotar a las inmunoterapias de mecanismos de regulación una vez administradas. De esta forma, afirman que "es el inicio de una nueva generación de inmunoterapias en las que no solo buscamos que las células inmunitarias sean capaces de eliminar el tumor, sino también tener un mayor control sobre su actividad una vez administradas".
"Este tipo de estrategias demuestra que es posible incorporar mecanismos externos para regular las terapias. Esto abre la puerta al desarrollo de inmunoterapias más flexibles, adaptables a cada paciente y, potencialmente, más seguras para el paciente", concluyen.
