El Marañón "cambia el paradigma" del glaucoma con un fármaco para el riñón

Hasta ahora, los tratamientos actuales contra el glaucoma se centraban en reducir la presión intraocular, sin lograr frenar el deterioro estructural y funcional de numerosos pacientes incluso tras alcanzar valores tensionales considerados normales. Es por ello que el Hospital Gregorio Marañón decidía apostar por una nueva vía y orientar el 'ataque' hacia las células ganglionares de la retina y las células gliales -responsables de la degeneración neuronal- con un nuevo colirio. Este fármaco, utilizado ya de forma efectiva como tratamiento para proteger el riñón, podría llegar a ser una realidad en el Sistema Nacional de Salud (SNS) en menos de una década.

El fracaso de las terapias actuales demuestra, en primera instancia, que la "neurodegeneración glaucomatosa no depende exclusivamente del componente tensional, sino que es una patología multifactorial, donde otros procesos patológicos entre los que destacan la neuroinflamación, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la activación glial crónica también influyen", indica Alberto Lázaro, director científico del laboratorio de Fisiopatología Renal del Instituto de Investigación Sanitaria de este centro.

Partiendo de esta base, él y su equipo decidirían cambiar la diana y optar por una "neuroprotección directa". Así comenzaría el desarrollo preclínico de este colirio, basado en una nueva indicación hallada sobre la cilastatina, un fármaco utilizado en combinación con un antibiótico, el cual ha demostrado su efectividad para proteger las neuronas retinianas y modular la inflamación de la retina en un modelo animal de glaucoma.

Reducción de la neuroinflamación 

Así, en palabras del experto, esta nueva alternativa "representa un cambio de paradigma frente a los tratamientos actuales ya que no actúa sobre la presión intraocular (PIO), sino directamente sobre la degeneración neuronal actuando sobre las neuronas y sobre la macroglía y microglía". Un salto cualitativo si tenemos en cuenta que más del 40 por ciento de los pacientes no responde a los fármacos disponibles.

En concreto, este fármaco, de administración tópica, alcanza la retina inhibiendo la enzima dehidropeptidasa I presente en dichas células y bloqueando con ello "rutas de señalización claves implicadas en el daño neuronal como la apoptosis o muerte celular de las neuronas y la activación inflamatoria mediante la inhibición del inflamasoma". Esta cadena de respuesta permite, en última instancia, reducir la neuroinflamación y el estrés oxidativo, factores centrales en la progresión del glaucoma, consiguiendo una "neuroprotección directa al preservar las células ganglionares de la retina independientemente de la PIO", detalla Lázaro.

Potencial como terapia central

Con vistas a iniciar el ensayo clínico en humanos en 2027, el equipo se centra ahora en garantizar la "seguridad, eficacia y reproducibilidad industrial del fármaco", completando la validación regulatoria del perfil de seguridad ocular y el desarrollo de CMC (Química, Fabricación y Control, por sus siglas en inglés) obligatorio en el proceso del medicamento, y preparando ya el Dossier del Producto Medicinal en investigación para las agencias regulatorias. Aunque todavía se encuentra en fase de desarrollo preclínico, las previsiones apuntan a que este fármaco llegará a las consultas "hacia el año 2033 vía partnering/licensing tras Point of Care (PoC) clínico".

A corto plazo, esta terapia se plantea como tratamiento complementario a los fármacos que reducen la PIO o 'first-line add-on', especialmente indicada para el 45 por ciento de pacientes que sufren progresión del daño pese a tener una presión intraocular controlada.

No obstante, si se demuestra eficacia clínica robusta, esta terapia innovadora "podría convertirse en un estándar combinado e incluso posicionarse como terapia central en subgrupos neurodegenerativos, donde el glaucoma no es debido al aumento de la PIO", augura el bioquímico.

De hecho, esta terapia podría ampliar horizontes y ser útil para "todos los pacientes" afectados por la patología al ofrecer "una doble estrategia de protección", mediante la disminución de la PIO y la neuroprotección directa sobre la retina. Es más, dado el efecto neuroprotector demostrado en las neuronas retinianas con un mecanismo antiinflamatorio y antiapoptótico, no se descarta una posible expansión futura a otras indicaciones oculares neurodegenerativas como glaucoma normotensivo o degeneraciones retinianas.

¿Protegerá contra la ceguera?

En 2017, la cilastatina ya había demostrado su eficacia a la hora de proteger el riñón frente a la toxicidad. Esto llevó a los investigadores a plantear la posibilidad de lograr mismo efecto en "otros órganos a distancia que también tienden a dañarse" cuando una causa -por ejemplo una sepsis afecta a este y otros puntos del organismo como "el pulmón, el corazón, o el sistema nervioso central y por lo tanto la retina".

El equipo comprobó dicha hipótesis al realizar estudios en modelos animales con sepsis "donde había mucho daño renal y también en la retina" y comprobar que la cilastatina era capaz de proteger ambos frentes al mismo tiempo. El siguiente paso era averiguar si la protección retiniana se debía a la protección renal con modelos de glaucoma "donde había daño retiniano, pero no renal", explica Lázaro. Los resultados demostraron que, efectivamente, los efectos de este fármaco "eran directos sobre la propia retina" al observar "una neuroprotección enorme y una disminución del componente inflamatorio", abriendo así una nueva línea de investigación terapéutica en esta patología ocular que evoluciona en ceguera total en el 10 por ciento de los casos.

De hecho, aunque todavía no se han hallado datos clínicos en humanos "que permitan cuantificar reducción de ceguera", este fármaco sí ha demostrado una "protección significativa de las células ganglionares de la retina (neuronas) en modelos animales", culpables de la pérdida de visión. "Por lo tanto, nuestros resultados con cilastatina sugieren un alto potencial para frenar la progresión de la enfermedad", apunta el científico.