Tres obstáculos frenan la nueva cura del cáncer de páncreas 'made in Spain'

Este martes se ha hecho público que Mariano Barbacid, jefe del Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), junto a su equipo, ha diseñado una terapia que consigue eliminar tumores de páncreas en ratones de manera completa y duradera, y sin efectos secundarios notables.

El citado estudio publicado en PNAS se enmarca en un momento de cambio para el tratamiento del cáncer de páncreas, tras la llegada de los primeros fármacos dirigidos contra KRAS, una alteración genética presente en la gran mayoría de estos tumores. Estos inhibidores han supuesto el primer avance relevante frente a la quimioterapia clásica en décadas, pero su impacto clínico sigue siendo limitado debido a la rápida aparición de resistencias, que acaba permitiendo que el tumor vuelva a crecer.

Precisamente este problema es el punto de partida del trabajo liderado por el grupo del CNIO. Los autores no se centran en mejorar la potencia de un inhibidor concreto, sino en entender por qué los tumores logran escapar al bloqueo de KRAS y cómo evitar ese fenómeno. A partir de modelos experimentales de adenocarcinoma ductal de páncreas, demuestran que la resistencia no depende de un único mecanismo, sino de la activación de vías alternativas que mantienen la supervivencia de las células tumorales incluso cuando KRAS está inhibido.

El estudio identifica tres nodos clave de esta red de señalización: el propio KRAS, el receptor EGFR y el factor de transcripción STAT3. Los experimentos muestran que mientras al menos uno de estos tres elementos siga activo, las células tumorales pueden sobrevivir y proliferar. Solo cuando se bloquean simultáneamente los tres se produce una regresión completa de los tumores en los modelos animales utilizados.

Esta hipótesis se valida primero mediante la eliminación genética de estas dianas en ratones, y posteriormente mediante una combinación farmacológica formada por daraxonrasib, un inhibidor de KRAS en fase de desarrollo clínico; afatinib, un inhibidor irreversible de EGFR y HER2; y SD36, un degradador experimental de STAT3. En distintos modelos preclínicos (tumores ortotópicos, modelos genéticamente modificados y xenoinjertos derivados de pacientes) la triple combinación provoca la desaparición de los tumores y evita su reaparición durante largos periodos de seguimiento.

Los principales retos del estudio en cáncer de páncreas

Sin embargo, el propio artículo deja claro que estos resultados, pese a ser excepcionales desde el punto de vista experimental, no pueden trasladarse directamente a la clínica. Uno de los principales obstáculos es que la combinación empleada no está optimizada para su uso en pacientes. Afatinib no está aprobado para cáncer de páncreas y se administra en los experimentos a dosis muy superiores a las utilizadas en ensayos clínicos en esta enfermedad. El degradador de STAT3 SD36, por su parte, no presenta todavía propiedades farmacológicas adecuadas para su desarrollo clínico.

El estudio también subraya que la estrategia solo funciona si se aplica desde el inicio. Los autores muestran que, una vez que un tumor desarrolla resistencia a un inhibidor de KRAS administrado en monoterapia, añadir posteriormente los otros fármacos no logra revertir esa resistencia. Este hallazgo es relevante porque limita el posible uso de la combinación como tratamiento de rescate en pacientes previamente tratados, y refuerza la idea de que, si se llegara a aplicar, debería hacerse como terapia inicial.

Además, el trabajo descarta otras alternativas que podrían parecer más cercanas a la práctica clínica. La sustitución del degradador de STAT3 por inhibidores de la familia SRC, algunos de ellos ya conocidos en oncología, provoca toxicidades graves en los modelos animales, con efectos letales rápidos, lo que reduce el margen de maniobra para modificar la combinación sin perder seguridad.

Aunque los autores validan sus resultados en modelos derivados de tumores humanos, todos los datos siguen siendo preclínicos. Incluso en los xenoinjertos de pacientes, los experimentos se realizan en ratones inmunodeprimidos, lo que limita la extrapolación directa a la complejidad biológica y clínica de la enfermedad en humanos.

En las conclusiones, los propios investigadores insisten en que el principal valor del estudio no es ofrecer una terapia lista para su aplicación, sino demostrar que la resistencia a los inhibidores de KRAS puede evitarse si se bloquean de forma simultánea varias vías clave. Para que esta estrategia llegue a los pacientes, será necesario desarrollar inhibidores de EGFR y degradadores de STAT3 más adecuados, y demostrar que pueden combinarse de forma segura en un entorno clínico.