El neuropéptido CGRP, marcado como pieza clave en el eje intestino‑cerebro

El eje intestino-cerebro es el sistema de comunicación bidireccional entre el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal, una conexión en la que influye el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Y es que el Grupo de Investigación Clínica y Traslacional en Enfermedades Digestivas del Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla (Idival) ha actualizado el conocimiento actual sobre él y su papel en el intestino, donde "parece ejercer una función de regulación de la motilidad intestinal y del flujo sanguíneo, favorece la secreción de ácido gástrico y también regula el sistema inmune en la lucha contra las infecciones". Así lo afirma Marta Pascual Mato, primera autora de esta investigación, a Redacción Médica.

En este caso, el CGRP es un neurotransmisor o neuropéptido con dos isoformas: la alfa y la beta. La primera de ellas "se libera principalmente en las neuronas sensitivas del sistema nervioso, tanto a nivel central como a nivel de las neuronas sensitivas del intestino". Por ejemplo, "varios trabajos han demostrado que en la migraña se produce una liberación selectiva de la isoforma alfa CGRP", señala Mato. Por otro lado, la isoforma beta "se libera de forma exclusiva dentro del sistema digestivo", que tiene una red neuronal propia, un “segundo cerebro”, compuesta de millones de neuronas "que se encuentran interconectadas entre sí, así como con la mucosa intestinal y con las neuronas del sistema nervioso central, formando una red".

Un mediador entre el intestino y el cerebro

Para descubrir el papel del neuropéptido en la conexión intestino-cerebro, Mato explica que analizaron cómo muchas enfermedades combinan a la vez síntomas neurológicos y digestivos, como "la migraña, que cursa con cefalea y náuseas o vómitos, o el Covid-19, cuyos síntomas no respiratorios más frecuentes son la cefalea y la diarrea". Por lo tanto, dice la investigadora, llegaron a la conclusión de que debía existir alguna "conexión ‘bioquímica’ que justifique la coexistencia de estos síntomas". Por esta razón, señala que si el péptido CGRP se inyecta por vía intravenosa en voluntarios humanos sanos, produce cefalea y diarrea. Un indicador que lo convierte en "un candidato teórico como potencial mediador intestino-cerebro". 

Así, en pacientes con migraña, "el alfa CGRP se eleva durante las crisis, desencadenando la cefalea y contribuyendo a los síntomas gastrointestinales asociados a ellas. Además, en pacientes con migraña crónica, se produce una liberación crónica de este neuropéptido", asegura Mato. Mientras, a nivel intestinal, sus efectos no eran tan conocidos en enfermedades digestivas. De esta forma, la investigadora confirma que sus trabajos en enfermedad inflamatoria intestinal "demuestran que el alfa CGRP se encuentra incrementado en esta enfermedad favoreciendo la vasodilatación local y la migración de células inflamatorias, mientras que el beta CGRP se encuentra disminuido en estos pacientes, lo que refuerza la teoría de que la isoforma beta tiene un papel protector en la mucosa intestinal".

Por otro lado, "la elevación del beta CGRP en la diarrea aguda y el hecho que su infusión intravenosa en voluntarios induzca diarrea, indica que esta isoforma juega un papel en la regulación de la motilidad intestinal". Aunque Mato indica que actualmente no hay ningún estudio de CGRP en pacientes con intestino irritable, asegura que "teniendo en cuenta estas acciones y su papel como neurotransmisor en el dolor, podría perfectamente jugar un papel crucial en los trastornos funcionales del aparato digestivo". De hecho, insiste en que su objetivo a día de hoy "es aclarar el papel de esta isoforma en trastornos como el síndrome del intestino irritable o el estreñimiento funcional".

Factores influyentes y posibles implicaciones 

"Los receptores del CGRP son bien conocidos, se encuentran tanto en células del epitelio de los vasos sanguíneos, mucosa intestinal o células del sistema inmune, donde producen sus efectos principales", continúa Mato. En este contexto, se observó que los niveles de este neuropéptido varían con el sexo y la edad, y que además pueden alterarse en determinadas enfermedades. Tras una serie de experimentos, encontraron "niveles de alfa CGRP mayores en hombres que en mujeres, y un incremento progresivo de los niveles de beta CGRP con la edad".

Y aunque hasta la fecha no se han demostrado cambios en sus concentraciones con la dieta o estilo de vida, sí los hay en respuesta a infecciones gastrointestinales como el Covid-19 o en enfermedad inflamatoria intestinal: "En estas enfermedades hay un incremento de la isoforma alfa-CGRP confirmando su papel proinflamatorio, pero lo más interesante es el comportamiento camaleónico de la isoforma beta, que aumenta selectivamente en los pacientes con Covid-19 y diarrea y disminuye ya en las fases iniciales de la enfermedad inflamatoria intestinal".

Además, los actuales fármacos "altamente eficaces" que bloquean "tanto el CGRP libre como el receptor del CGRP" en el tratamiento sintomático y preventivo de la migraña tienen un efecto secundario muy frecuente: El estreñimiento. Un dato "relevante", asegura Mato, que supone "una evidencia más" del papel del CGRP en la motilidad intestinal y en el eje intestino-cerebro.

Retos y horizonte de investigación

Sin embargo, la evidencia de este neuropéptido en patologías intestinales es todavía "limitada" como para poder desarrollar ensayos clínicos en estos casos. En cambio, si se confirmara la implicación del beta CGRP en enfermedad inflamatoria intestinal o en patología funcional digestiva "es obvio que se pueden plantear ensayos con moléculas que interaccionen específicamente con este péptido o sus receptores en el tratamiento de estas enfermedades en las que también el CGRP parece estar implicado".

En paralelo, la investigadora señala como limitaciones del estudio conseguir extrapolar los resultados "a lo que ocurre en nuestro intestino, así como el hecho de haber hecho una única muestra por paciente y no haber valorado la evolución en el tiempo podría considerarse otra limitación de nuestros estudios". Mato reconoce también que "estamos lejos todavía de poder utilizar estos fármacos ya comercializados o el desarrollo de fármacos específicos de CGRP para patología digestiva", pero indica que se podrían valorar los efectos de los fármacos diseñados para migraña "en la evolución de estas patologías o plantearse terapias que modifiquen selectivamente la isoforma beta CGRP".

Finalmente, abre la puerta a la Medicina personalizada. "Dado que en un futuro es muy factible disponer de fármacos que aumenten o incrementen selectivamente ambas isoformas del CGRP, no es descabellado pensar que en un futuro podríamos plantear un tratamiento personalizado, incluso preventivo, con fármacos modificadores de las isoformas del CGRP -sobre todo beta en las enfermedades digestivas- dependiendo de la concentración de las isoformas en cada individuo", concluye.