"La Oncología de Precisión tiene un gran margen de mejora en implantación"

Los avances en biología molecular permiten detectar alteraciones genéticas clave para el desarrollo tumoral, lo que hace posible a su vez el desarrollo de tratamientos personalizados. Recientemente, se han publicado recomendaciones nacionales e internacionales para que, en la práctica clínica, se asegure la correcta detección de pacientes con alteraciones genéticas y se introduzca la secuenciación genómica (NGS).

Dos ejemplos de estas últimas recomendaciones publicadas son el consenso multidisciplinar para la optimización de la detección de pacientes con tumores con fusión del gen NTRK, por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP) y la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica (Sehop). Así como, las recomendaciones de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés) para la determinación de alteraciones en RET.

La situación en España sobre el diagnóstico de precisión, sin embargo, está marcada por el desconocimiento entre los pacientes a la hora de añadir estos tratamientos personalizados, según demuestran los resultados de una encuesta realizada por Roche, en el marco de la iniciativa #PutCancerToTheTest, sobre la opción de aplicar NGS en los tratamientos. En este escenario, expertos en Oncología y Patología Molecular analizan en el último debate de Redacción Médica, en colaboración con Roche, los aspectos de presente y futuro de esta disciplina. 

Debate completo sobre Oncología de precisión.

Considerando el diagnóstico molecular como mejor camino a seguir en beneficio de los pacientes y del modelo asistencial, ¿es necesario apostar por una estrategia de Medicina Personalizada aplicable en el corto y medio plazo que potencie su aplicación?

Rojo pide una financiación adecuada para las determinaciones moleculares y una estrategia nacional.

Federico Rojo, director de Patología Molecular del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (Madrid): Indudablemente, sí. La forma de aproximar la decisión terapéutica a un paciente para individualizar ese tratamiento dependerá de una estrategia de caracterización, no solo del tratamiento de precisión. Creo que esto nos hace cambiar la forma de aproximar las decisiones sobre nuestros pacientes y también de diagnosticar los tumores. Tenemos que ser capaces de dar respuesta a este formidable reto.

Pilar Garrido, jefa de Sección de Oncología Médica y responsable de tumores torácicos del Hospital Ramón y Cajal (Madrid): Como decimos los oncólogos, los patólogos y los pediatras: hacemos siempre Medicina personalizada porque cada paciente es diferente. Además, la innovación nos permite incorporar factores que suponen un valor añadido, porque identificamos mejor el tipo de tumor y podemos ofrecer un tratamiento diferente.

Las fusiones de genes de NTRK se encuentran en aproximadamente el 1 por ciento de las personas con tumores sólidos, pero en casi el 90  de casos de cánceres poco frecuentes. Recientemente SEOM, SEAP y SEHOP han alcanzado un consenso multidisciplinar para la optimización de la detección de tumores con fusiones del gen NTRK. ¿Cuáles son las claves de este consenso? ¿En qué coincide con los adoptados a nivel internacional? ¿Cuáles son los siguientes pasos a seguir?

Pilar Garrido: El valor de hacer consensos a nivel nacional  radica en la necesidad de establecer estrategias de implementación en cada país, de la mano de los expertos de las distintas sociedades. En este sentido, la Sociedad de Anatomía Patológica, la Sociedad Española de Pediatría y la Sociedad Española de Oncología Médica hemos trabajado en cómo mejorar la manera de abordar un reto en comparación con otros consensos que hemos hecho. Es decir, el abordaje no se orienta solo a un tumor, sino que por primera vez hablamos de una aproximación agnóstica, que es lo que hemos intentado plasmar en ese documento.

Federico Rojo: Desde la perspectiva del esfuerzo para identificar a esos pacientes, el reto realmente es encontrar el 1 por ciento. Y eso no supone solo una inversión, sino también una disponibilidad de recursos que no siempre podemos garantizar en todos los casos, en todos los territorios y para todos los casos.

Bautista: "No se entiende la Medicina de precisión sin el NGS y viceversa".

Francisco Bautista, oncólogo infantil del Hospital Niño Jesús (Madrid): Como bien ha dicho Pilar, es un documento que aglutina las recomendaciones internacionales. Pero individualiza el consenso a nuestro entorno y a la aplicabilidad de todas las técnicas y procedimientos, usando la experiencia en particular de otros documentos de consenso de SEOM. Otra cosa importante es la transversalidad que se le ha dado a este trabajo en el que nosotros, en particular, estamos muy orgullosos de haber participado como pediatras. Es la primera vez que se cuenta con la especialidad en un documento de esta envergadura a nivel nacional. Trabajar con patólogos y oncólogos, dándonos además esta visibilidad, es muy valioso.

Las alteraciones del gen RET constituyen un factor clave en el crecimiento y proliferación de distintos tumores. Al hilo de las últimas recomendaciones de ESMO sobre este biomarcador, ¿cómo puede su uso potenciar el uso de la NGS? ¿Es factible incorporar las recomendaciones de ESMO a la práctica clínica?

Ramón Colomer, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital La Princesa (Madrid): Las alteraciones del gen RET no son exactamente una indicación transversal como lo es la del gen NTRK. Está indicado en algunos tipos de tumores, fundamentalmente tiroideos, pero su aplicación en el resto no es algo que esté tan bien definido. Por tanto, en el futuro es posible que tenga indicación, pero en este momento no tiene la indicación transversal. Y, ¿cuál es el uso que va a tener las nuevas tecnologías en el futuro inmediato? Creo que es algo que vamos a ir definiendo en los próximos años, a medida que se vayan incorporando.

En este contexto, desde Patología Molecular, Federico Rojo ¿qué nos podría agregar?

Federico Rojo: Lo que aprendemos de diferentes alteraciones, y quizás RET sea una de ellas, es que existe una complejidad desde el punto de vista del diagnóstico. Ya no buscamos una alteración concreta de un gen, sino que tenemos que barrer diferentes alteraciones que, desde el punto de vista de la detección, complican la forma de buscar candidatos al tratamiento.

En este caso, la disponibilidad de herramientas de alto rendimiento, como la NGS, sí que nos pueden permitir abordar problemas diagnósticos complejos, como puede ser el de RET. El documento ESMO apunta a que, dada esta complejidad, quizá el diagnóstico deba abordarse con técnicas como la NGS. De todas formas, la incorporación de este tipo de herramientas en el ámbito de práctica asistencial supone un reto en los centros de nuestro país.

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"La disponibilidad de herramientas de alto rendimiento, como la NGS nos pueden permitir abordar problemas diagnósticos complejos"

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¿Qué papel juega la NGS dentro del desarrollo de la Oncología de precisión en España hoy? ¿Cuáles son las principales oportunidades de esta nueva forma de abordar la Oncología? ¿Y los retos de futuro?

Francisco Bautista: No se entiendela  Medicina Personalizada sin la NGS y viceversa. La Medicina de Precisión empieza a llamarse así desde el momento en el que se empiezan a aplicar las técnicas que permiten identificar alteraciones moleculares de las que luego los pacientes puedan beneficiarse. Gracias a este conocimiento se desarrollan los medicamentos dirigidos a estas alteraciones moleculares, por lo que una cosa no se entiende sin la otra.

Por otro lado, el modelo de desarrollo no difiere mucho del de otros países. En España, la NGS se ha ido incorporando de manera paulatina, aunque diferencial dependiendo de los hospitales y las comunidades autónomas. En este sentido, estamos pendientes de publicar los datos de una encuesta a nivel nacional de la Sociedad Española de Oncología Pediátrica donde se revela la desproporción en la diferencia de implantación de la Medicina de Precisión en el país. Para los pediatras, el principal reto consiste en universalizar el acceso a las técnicas de biología molecular que permitan la caracterización correcta de los pacientes en los subgrupos moleculares, y de los que en una última instancia se puedan beneficiar de terapias dirigidas. Y como ocurre en adultos, las alteraciones potencialmente útiles a la hora de poder aplicar diferentes tratamientos se dan en contadas ocasiones. 

Garrido explica el papel de las sociedades científicas en el consenso para la optimización de la detección de tumores con fusiones del gen NTRK.

Pilar Garrido: Efectivamente, en España existen centros en los que se hacen NGS. Pero lo que no está dentro del sistema sanitario público es el reembolso de los biomarcadores, porque estos tratamientos no están dentro de la cartera de servicios. Por lo tanto, la NGS no es algo que esté universalizado. Y el grado de desarrollo en un determinado centro o en una determinada comunidad depende de muchos factores.

Los biomarcadores tienen que estar en cartera porque esa es la forma de garantizar que en todos los sitios se pueda implementar. Sí  hay NGS en España, pero el acceso no es universal. Por lo tanto, se debería implementar una estrategia nacional que organice cómo podemos hacer para que, en tiempo y forma, todos los pacientes tengan el mismo acceso.

¿Qué capacidades serán necesarias dentro del sistema sanitario para que la Oncología de Precisión sea una realidad? ¿Y para asegurar su sostenibilidad?

Francisco Bautista: Lo más importante es optimizar los recursos. No se trata de que en todos los sitios haya de todo, sino que todos los pacientes accedan a la Medicina Personalizada. Por ello, creo que el reto fundamental es dotar o identificar centros en España que sean capaces de llevar a cabo estas técnicas de manera ordenada y accesible. Para ello, es necesario financiar centros que pueden ser llamados de referencia que permitan centralizar este tipo de actividades.

Federico Rojo: Hay tres líneas de trabajo fundamentales. La primera es la que habéis expuesto previamente, que se reconozca en cartera de servicios y, por lo tanto, se financie adecuadamente. Ahora mismo depende de la iniciativa de centros particulares, pero no existe una estrategia en todo el territorio que permita garantizar a cualquier paciente, independientemente de dónde sea tratado, un diagnóstico molecular si es necesario.

La segunda línea de trabajo vendría dada por la disponibilidad de tecnología. No todos los hospitales deberían tener diagnóstico molecular ni, por supuesto, contar con una NGS. Hay que articular algún sistema de funcionamiento en red que garantice que se pueda mandar la muestra a un centro que permita hacer una determinación molecular. Y aquí hay un concepto importante: que esa determinación molecular se haga con calidad.

Por último, la tercera línea debe estar basada en generar información. La utilización de la NGS, más allá de caracterizar alteraciones o biomarcadores concretos, genera muchísima. Si fuésemos capaces de articular dentro de esta estrategia nacional una base de datos común, generaríamos información muy valiosa para, por ejemplo, crear nuevas hipótesis de trabaj o plantear nuevos estudios, combinaciones de fármacos, etc.

¿Cómo está España en relación a otros países en este ámbito?

Colomer ahonda en el uso de la tecnología para abordar y seleccionar los tratamientos idóneos para los pacientes.

Ramón Colomer: Es muy importante que exista algún tipo de regulación nacional sobre las pruebas diagnósticas que se emplean en los pacientes con cáncer. En Estados Unidos, por ejemplo, existe una agencia que se ocupa de la financiación de los fármacos en personas mayores, Medicare. Regula exactamente cuáles son las pruebas diagnósticas que acompañan a los fármacos que se utilizan para el tratamiento del cáncer.

En cuanto a lo que ha dicho Federico Rojo sobre el funcionamiento en red, en España creo que va a ser muy fácil implantar la tecnología de los nuevos diagnósticos del cáncer porque estamos acostumbrados a este tipo de sistema. También hay experiencia en diagnóstico molecular del cáncer. Aunque estamos todavía en un momento incierto, sin duda, en el futuro inmediato habrá una evolución rápida en su incorporación.

¿Es necesario mejorar el conocimiento sobre estas herramientas entre los profesionales? ¿Y entre los pacientes? Los datos de una reciente encuesta (#PutTheCancerToTheTest) reflejan bastante desconocimiento en España aún, entre la sociedad y los pacientes, sobre el valor añadido del diagnóstico de precisión. Además, parece que estas nuevas herramientas no forman parte de las conversaciones habituales entre oncólogos y pacientes.

Pilar Garrido: Esta pregunta dependerá del tipo del tumor al que te dediques en tu práctica habitual. En mi caso, que me dedico al cáncer de pulmón, sabemos que RET es una alteración molecular que se da con una frecuencia del 1 por ciento. Es bastante común tener una conversación con el paciente y que, en ocasiones, firme un consentimiento informado para hacer diagnóstico molecular exploratorio. La cuestión es que cuando quieres que a la muestra de tu paciente se le haya hecho una determinación de NGS con un número determinado de genes, buscas determinadas cosas, y a veces encuentras esas o localizas otras.

Por lo tanto, esa es la conversación a tener con el paciente. Probablemente, si te dedicas a un tumor en el que el número de dianas es menos frecuente y estás en un hospital que no tienes acceso fácil, esta conversación no sea tan habitual.

Francisco Bautista: Justamente me vuelvo a referir a la encuesta que estamos pendientes de publicar, en la que hacemos una pregunta completamente subjetiva sobre el grado de confianza que los oncólogos infantiles tienen sobre su propio conocimiento sobre Medicina Personalizada. La respuesta fue que la gran mayoría de ellos se sienten cómodos con estos conceptos. Es cierto que muchos adolecen una falta de formación, pero valoran mucho cualquier iniciativa que venga en este sentido.

En cuanto a los pacientes, llegados a ciertos puntos de la evolución de la enfermedad, es algo que suele salir recurrentemente en conversaciones con ellos y sus padres sobre inmunoterapia. Si bien es algo que no conocían, es fácil que lleguen a esa situación de preguntar si existe la posibilidad de encontrar algo que a mi hijo le funcione y que no hayamos descubierto hasta el momento.

Federico Rojo: En mi opinión y en relación con los profesionales, creo que deberíamos diferenciar dos niveles. Estoy de acuerdo con vosotros en que nuestras sociedades han trabajado mucho en los últimos años para transmitir el concepto de Medicina de Precisión. La comunidad científica ha permeado muy bien estos conceptos, pero es necesario trabajarlos a un nivel más profundo: mutaciones poco frecuentes, raras, aspectos de tecnología, qué panel de secuenciación hay que emplear, cómo interpretar una variante que no esperaba al realizar un panel amplio, etc.

Esto requiere de un perfil de profesionales en estos centros de excelencia. Y esto nos lleva a un punto importante: la necesidad de incorporar ciertos perfiles, como expertos en bioinformática o bioética, en sus hospitales.

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"Incorporar ciertos perfiles de profesionales (expertos en bioinformática, en bioética, etc.) en sus hospitales es necesario"

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La llegada de la tecnología NGS ha supuesto un hito y un nuevo paradigma de la Oncología de Precisión, además de introducir el concepto innovador del tratamiento tumor agnóstico. ¿Qué persigue este nuevo enfoque? ¿Qué equipo médico es clave para lograrlo?

Ramón Colomer: El concepto de tratamiento agnóstico para tumor es una vieja aspiración de los oncólogos. Es decir, que el tratamiento de una persona que tiene cáncer no se centre tanto en si es de mama, pulmón o colón, sino en cuál es su alteración molecular y, por tanto, se disponga de un tratamiento dirigido.

¿Es una tecnología necesaria para todos los casos? En algunos, por ejemplo el cáncer de pulmón avanzado, tiene mucho más sentido por diversas razones: que hay un número de genes cuya alteración es importante mirar para poder seleccionar un tipo de tratamiento; y porque además la cantidad de la muestra de que se dispone a veces no es muy grande. Por tanto, hay que tener un tipo de test diagnóstico que con muy poca cantidad de muestra del tejido tumoral permita hacer un diagnóstico. Sin duda, la técnica de la secuenciación masiva ha supuesto un antes y un después.

Pilar Garrido: Cuando vemos al paciente por primera vez, es importante tomar una decisión terapéutica que empieza con tratamiento sistémico, bien sea con quimioterapia o dirigido con inmunoterapia. Por ello, lo que queremos los oncólogos es tener toda la información necesaria para poder tomar la decisión inmediata. Esto lleva unos costes y necesitas unos días para hacerlo.

Necesitamos una curva de aprendizaje sobre organización para los pacientes reciban fármacos de primera línea en el tiempo que todos queremos. Por ello tenemos que aprovechar este tiempo mientras se están haciendo los ensayos clínicos que pondrán eso en primer lugar porque viene RAS, viene MET, etc. Y, por tanto, deberemos tener información molecular que requerirá que a la mayoría se les haga una NGS en una semana o en 10 días.

¿Estas terapias podrían cambiar la estructura actual del Servicio de Oncología de un hospital? ¿Hace falta mayor formación en este sentido?

Ramón Colomer: No estoy seguro si esto va a hacer que se incorporen más médicos a los servicios de Oncología. Sin duda, sería una buena noticia. Sobre lo de la estructura, creo que lo importante en este momento es garantizar que todos los oncólogos tengan una buena formación relacionada con la Medicina de Precisión. Hasta el año pasado, esa formación venía dada en los congresos locales, nacionales e internacionales. Como hoy en día asistir a congresos es imposible, es muy importante que dentro de cada hospital se realice una formación buena para los médicos. No puede haber oncólogos que no tengan la formación adecuada.

Federico Rojo: Desde el punto de vista de los servicios diagnósticos, en este caso Anatomía Patológica, además de la formación que es fundamental, sí que la incorporación de técnicas complejas como la NGS puede suponer un cambio en la estructura. Ya he apuntado en mi intervención anterior la necesidad de incorporar otros perfiles que permitan la autorización a alto rendimiento de una NGS. Apuntaba también la necesidad de crear foros de trabajo multidisciplinares, transversales y comités moleculares que permitan interpretar adecuadamente esa información. Desde el punto de vista de los servicios diagnósticos, creo que la NGS sí que supone y debe suponer un cambio en la estructura.

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"Crear foros de trabajo multidisciplinares, transversales y comités moleculares que permitan interpretar adecuadamente esa información"

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¿Existen diferencias entre distintos territorios en el acceso a la Oncología de Precisión? ¿Y entre la sanidad pública y la privada?

Pilar Garrido: No es tanto dependiente del territorio, sino del hospital y casi a nivel personal del interés de determinados miembros en cada servicio, de la interrelación de los Servicios de Oncología, Pediatría, Patología, etc.

Entre la sanidad pública y privada también pasa. En el momento en el que esto no está incorporado en cartera de servicios, requiere de un interés que muchas veces va ligado a la patología, la disponibilidad de tiempo y recursos, etc. No me siento capaz de trazar una línea clara en ningún sentido, es muy variable.

En el ámbito de los tratamientos, muchas veces se habla de los plazos que tardan los pacientes en acceder a las innovaciones desde la aprobación por parte de las autoridades competentes, en este caso la EMA. ¿Cómo podemos mejorar en este aspecto? ¿Ocurre algo similar con los avances en el diagnóstico?

Ramón Colomer: Sería muy deseable que la Agencia Europea del Medicamento (EMA) lo haga del mismo modo que hacen agencias de otros lugares, como en Estados Unidos, donde existen recomendaciones sobre el diagnóstico de aquellos genes que tienen un tratamiento asociado. Sería muy deseable que adoptase este tipo de recomendación también para los test que acompañan al diagnóstico del cáncer.

Francisco Bautista: En el caso concreto de la Pediatría hay diferencias manifiestas entre el momento en el que se aprueban o se empiezan los ensayos clínicos respecto a los que se hacen en adultos. Un periodo de tiempo que se estima que puede alcanzar hasta los seis años en el entorno regulatorio de la FDA y es estrictamente similar en el entorno europeo.

Los ensayos clínicos en Pediatría empiezan más tarde. Estamos utilizando ahora fármacos que empezaron a utilizarse en ensayos clínicos en adultos, lo que nos lleva siempre un paso por detrás de los avances en la ciencia, ya no en el ámbito concreto de la Oncología, sino en otros campos de las disciplinas pediátricas. Eso es un obstáculo difícilmente salvable porque, por un lado, queremos que nuestros pacientes pediátricos empiecen sabiendo lo que ya sabemos con los adultos con todo lo que eso conlleva (seguridad, eficacia, etc.) Pero, por otro lado, nos gustaría que esos tiempos fuesen más cortos y utilizarlos de alguna manera. Hay iniciativas de empezar los ensayos clínicos con una corte de adolescentes.

Pilar Garrido: En cuanto al tema del retraso en la disposición de fármacos en España, que ya están aprobados por la EMA, hay dos estudios a lo largo de distintos años -el último publicado el año pasado por la SEOM- que recoge el decalaje que hay. También está todo el reembolso, pero después, incluso cuando hay reembolso a nivel nacional, hay una enorme variabilidad que no solamente depende de comunidades sino también de hospitales.

Desde la SEOM se lleva reclamando mucho tiempo que las decisiones de reembolso sean vinculantes. Nos gustaría que el tiempo fuera más corto. Por ello, pedimos que una vez que se tenga la aprobación y el reembolso de la EMA, en todos los sitios pudiéramos utilizar al día siguiente aquellos medicamentos que ya estuvieran aprobados en esa indicación y no tuviera que pasar por comisiones autonómicas, porque a veces se han visto decalajes de un año en acceso a fármacos.

¿Son conscientes los sistemas regionales de salud de los beneficios, en términos de ahorro de costes en el medio y largo plazo, del diagnóstico de precisión? ¿Es realista en este campo plantear un modelo de resultados en salud?

Ramón Colomer: Hablar de medio y largo plazo es algo que, sin duda, muchas veces está fuera del planteamiento de cualquier sistema de salud. Lo que se busca es la inmediatez. Creo que los test diagnósticos para el tratamiento del cáncer también se han ido incorporando a medida que eran imprescindibles. 

Todos los test diagnósticos que se han incorporado, de uno en uno o de gen a gen, han ido incorporándose cuando eran imprescindibles, es decir, cuando había un tratamiento no se podía usar si no tenías ese test diagnóstico. Por tanto, creo que a medida que los fármacos se incorporen de una manera inmediata a la práctica clínica, la necesidad de disponer de los test también lo será y, por tanto, hará imprescindible que las nuevas tecnologías se incorporen a la cartera de los servicios de salud.

Conclusiones sobre el debate de ‘Consensos en biomarcadores y Oncología de precisión’

Conclusiones del debate 'Consenso sobre Biomarcadores y Oncología de precisión'.

Francisco Bautista: Mi resumen giraría, por un lado,en torno a la necesidad de hacer más evidente el trabajo multidisciplinar entre las sociedades científicas que nos dedicamos a la Oncología en las diferentes variantes de nuestra asistencia. Y, por otro, en la importancia de concentrar y optimizar los recursos para que la Medicina de Precisión y el resto de avances lleguen de manera unánime y homogénea a todos los pacientes en España, independientemente de su comunidad de procedencia.

Ramón Colomer: La Sociedad Española de Anatomía Patológica y la Sociedad Española de Oncología Médica llevan más de 10 años haciendo diferentes documentos de consenso sobre biomarcadores para el tratamiento del cáncer. En esta ocasión en la que se ha incorporado también la Sociedad Española de Oncología Pediátrica, hemos hecho uno que se ocupa de focalizarse en la utilización de unos nuevos tratamientos que se denominan inhibidores del gen NTRK. Y en este sentido, nos hemos anticipado lo que va a ser la práctica clínica.

En este momento no existen otros documentos de consenso como el que hemos realizado. Solamente se ha hecho uno que se publicó al mismo tiempo que el nuestro en Canadá y unas actas de un congreso de una reunión que realizó la Sociedad Japonesa de Oncología. Por tanto, de nuevo esta colaboración entre distintos especialistas en el diagnóstico en el tratamiento de cáncer resulta ser algo que nos sitúa en la vanguardia de la utilización real de estos fármacos. Por tanto, creo que es una noticia muy buena.

Pilar Garrido: La Medicina de Precisión es un hecho en el ámbito de la Oncología. Sin embargo, su implementación para que sea una realidad tiene un enorme margen de mejora. Hay distintas iniciativas que, desde años, hablan de Medicina de Precisión, incluso, en el Senado. Ya es momento de poner sobre la mesa una estrategia específica que lleve un presupuesto asignado porque de otra forma no va a ser posible que sea una realidad para todos los pacientes.

Federico Rojo: La Oncología de Precisión es una realidad y llevamos años trabajando en ella. Como hemos dicho, en nuestros centros supone un formidable reto en la identificación de pacientes, especialmente tras la aparición de esta evidencia sobre una alteración transversal, agnóstica al tipo histológico. Esta identificación complementa a esa Oncología de precisión en base a ese diagnóstico que requiere unos recursos, una estructura y una organización adecuada que, quizás, todavía no tenemos en nuestro país.