Nueva molécula española para mejorar la terapia de Crohn y colitis ulcerosa

La proteasa MT1-MMP es candidata a ser nueva diana terpéutica y biomarcador en enfermedad inflamatoria intestinal

Duplicaciones de los vasos (en verde) en la mucosa intestinal inflamada de un ratón con colitis.
Nueva molécula española para mejorar la terapia de Crohn y colitis ulcerosa
mar 03 diciembre 2019. 12.30H
Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) han identificado una molécula, denominada proteasa MT1-MMP, que en el futuro puede convertirse en una nueva diana terapéutica para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal.


Los investigadores han implementado técnicas de microscopia y de análisis de imagen 3D para analizar  duplicaciones vasculares


Durante la colitis los vasos sanguíneos del intestino se duplican por mecanismos poco conocidos. Ahora, los investigadores liderados por Alicia G. Arroyo han implementado técnicas de microscopia y de análisis de imagen en tres dimensiones (3D) para la caracterización de dichos eventos de duplicación vascular en un modelo de colitis experimental en ratones.

Utilizando estas herramientas, el equipo ha demostrado, tal y como han publicado en la revista EMBO Molecular Medicine, que la eliminación de la proteasa MT1-MMP de las células endoteliales que forman los vasos sanguíneos disminuye la duplicación de dichos vasos en el intestino inflamado y la severidad de la colitis.


Duplicación vascular


El trabajo ha profundizado también en los mecanismos que regulan los eventos de duplicación vascular durante la enfermedad inflamatoria intestinal. El primer paso para la duplicación de los vasos es su dilatación y, en este sentido, los autores observaron que la actividad catalítica de la proteasa MT1-MMP era necesaria para la producción de óxido nítrico, un potente agente vasodilatador.

Así, vieron que tanto los vasos del músculo cremaster (músculo que cubre el testículo y el cordón espermático), analizado por microscopía intravital por la investigadora del CNIC Cristina Rius, como los del intestino se dilataban en menor medida en los ratones sin MT1-MMP endotelial en respuesta a vasodilatadores.

Del mismo modo, determinaron que MT1-MMP 'corta' la proteína trombospondina-1 (TSP1) y genera un fragmento que, mediante su unión al receptor de adhesión celular integrina avbeta3, promueve la producción de óxido nítrico, la vasodilatación y la duplicación vascular.


Implicaciones clínicas


"El hallazgo tiene potenciales implicaciones clínicas. Por un lado, en el estudio se ha observado que los pacientes que padecen enfermedad inflamatoria leve presentan mayores niveles de TSP1 en el suero, lo que podría ser útil como biomarcador de actividad de la enfermedad", han comentado los expertos.

Además, prosiguen, han logrado reducir la duplicación vascular en ratones con colitis mediante la administración de un anticuerpo inhibidor de la proteasa MT1-MMP o de un péptido de TSP1 bloqueante de su unión a la integrina avbeta3. "Es decir, la vía MT1-MMP/TSP1/integrina avbeta3 constituye una nueva diana terapéutica, sobre todo para formas leves de la enfermedad inflamatoria intestinal", han apostillado.

Por último, los investigadores han demostrado que el modelado informático de los sitios de corte de TSP1 por MT1-MMP realizado en colaboración con el doctor de la Unidad Técnica de Bioinformática del CNIC, Fernando Martínez, permitiría el cribado y selección de moléculas bloqueantes de dicho procesamiento.

"El estudio, representa una nueva oportunidad para el tratamiento personalizado de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, pero también de otras enfermedades en las que la duplicación capilar puede contribuir a su progresión, como el cáncer", han zanjado.
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