Eva Muñoz Couselo, oncóloga médica del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona. / Imagen del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona
Virus contra el cáncer: España entra en la nueva generación de terapias contra el melanoma
Varios hospitales de nuestro país participan en el ensayo internacional que deberá confirmar el beneficio de una terapia combinada aprobada ya en EEUU para combatir este tumor
La carrera por convertir los virus oncolíticos en aliados frente al cáncer acaba de dar un paso en Estados Unidos, pero también se juega en España. Y es que la Administración de Alimentos y Medicamentos americana (FDA) ha concedido una aprobación acelerada de un fármaco de terapia combinada para determinados pacientes con melanoma avanzado tras considerar que los datos disponibles del ensayo Ignyte, de fase II, aportaba evidencia suficiente. Ahora, el beneficio deberá confirmarse en la fase 3 del mismo estudio, en el que también participan varios hospitales españoles, mientras que su eventual llegada a nuestro país puede tardar "algo más de un año" a partir de la autorización europea y del proceso de financiación nacional, según estima Eva Muñoz Couselo, oncóloga médica del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona.
Se trata de Tudriqev, un virus herpes simple tipo 1 (HSV-1) modificado genéticamente que se administra mediante una inyección directa en el tumor y se combina con nivolumab para adultos cuya enfermedad ha progresado después de un tratamiento basado en anti-PD-1, una inmunoterapia que bloquea esta proteína en las células de defensa para ayudar al cuerpo a destruir el cáncer. Así, la FDA concedió la autorización el pasado 6 de agosto.
Para Muñoz Couselo, esta decisión es "muy relevante" porque afecta a uno de los escenarios en los que continúa existiendo una importante necesidad médica no cubierta. "Disponemos de diferentes alternativas para estos pacientes, como combinaciones de inmunoterapia con anti-CTLA-4 en aquellos que no las hayan recibido previamente, terapias dirigidas en tumores con mutación de BRAF, terapia celular con linfocitos infiltrantes de tumor (TILs) en algunos países y ensayos clínicos, pero continúa existiendo un grupo significativo de pacientes para los que las opciones son limitadas y el pronóstico sigue siendo desfavorable", explica.
Un virus que busca volver a hacer visible al tumor
Tudriqev no actúa únicamente como un tratamiento dirigido a destruir células tumorales. El virus se inyecta directamente en las lesiones y está diseñado para infectar preferentemente las células cancerosas y provocar su destrucción. Al hacerlo, libera antígenos tumorales y genera un entorno inflamatorio que puede favorecer la activación de la respuesta inmunitaria. La estrategia pretende, en palabras de la especialista, convertir un tumor "frío" o resistente en uno nuevamente visible para el sistema inmunitario y potenciar así el efecto del bloqueo de PD-1.
El concepto no es completamente nuevo. En Europa existe desde 2015 Imlygic, otro virus oncolítico derivado de HSV-1 y modificado genéticamente, autorizado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para determinados pacientes con melanoma irresecable metastásico sin afectación visceral. Así que la novedad de Tudriqev está, por tanto, en una nueva generación de esta estrategia y en su utilización junto a nivolumab.
Por lo tanto, Muñoz Couselo considera que es más apropiado hablar de "una nueva herramienta dentro de la evolución de la inmunoterapia" que de un cambio completo de paradigma. "Los virus oncolíticos no van a sustituir a la inmunoterapia convencional. Más bien representan una nueva estrategia para modificar el microambiente tumoral y conseguir que la inmunoterapia vuelva a funcionar en pacientes que previamente habían desarrollado resistencia", señala.
Además, uno de los elementos más destacados de los resultados es que se observaron respuestas no solo en las lesiones a las que se administró el virus, sino también en tumores que no habían sido inyectados, un hallazgo compatible con un efecto inmunitario sistémico.
Una aprobación que todavía debe confirmarse
La FDA concedió la autorización acelerada basándose en la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta. Según la agencia estadounidense, aproximadamente uno de cada cuatro pacientes respondió al tratamiento, con una duración mediana de respuesta cercana a los 14 meses. Pero la autorización procede de Ignyte, un estudio todavía en fase II y no aleatorizado, por lo que estos resultados no permiten todavía determinar de forma definitiva cuánto beneficio aporta el tratamiento a los pacientes. Por ello, la FDA ha exigido un ensayo confirmatorio que permita comprobar si los resultados se traducen en un beneficio clínico mayor.
Ese estudio es Ignyte-3, un ensayo internacional de fase III, aleatorizado y controlado, que compara Tudriqev más nivolumab con el tratamiento elegido por el médico en pacientes con melanoma avanzado que han progresado tras tratamientos anti-PD-1 y anti-CTLA-4. Su principal objetivo es evaluar la supervivencia global y la FDA establece marzo de 2031 como fecha prevista para la presentación del informe final. "Necesitamos esperar a los resultados del estudio confirmatorio para definir cuál será exactamente su lugar dentro del algoritmo terapéutico", apunta Muñoz Couselo.
¿Cuándo podría llegar a España?
La aprobación estadounidense no permite todavía utilizar Tudriqev de forma automática en España. Para llegar al mercado europeo tendría que superar el procedimiento regulatorio correspondiente y obtener una autorización de comercialización en la Unión Europea. Después se abriría el proceso nacional de evaluación de precio y financiación y, finalmente, su incorporación asistencial al Sistema Nacional de Salud.
Por ello, la especialista considera difícil establecer un plazo concreto y apunta a un horizonte de "más de un año" una vez obtenida una eventual autorización europea, salvo que se habiliten mecanismos específicos de acceso precoz.
Además, la llegada de esta tecnología plantea retos que van más allá de la regulación. Se trata de un medicamento biológico complejo que requiere fabricación especializada, conservación y circuitos hospitalarios específicos, así como profesionales entrenados para realizar las inyecciones intratumorales. En determinados casos, estas lesiones pueden ser profundas y requerir técnicas de imagen como ecografía o TAC para su administración.
"No todos los pacientes presentan lesiones accesibles para ser inyectadas", recuerda Muñoz Couselo. Por lo tanto, la utilización de estos tratamientos puede exigir además la coordinación entre Oncología médica, Dermatología, Cirugía, Radiología intervencionista y Farmacia Hospitalaria.
España ya participa en el desarrollo de los virus oncolíticos
España, no obstante, no parte de cero. "España dispone ya de una red de centros con experiencia tanto en investigación clínica como en la administración de virus oncolíticos", destaca la oncóloga, afirmando que el Hospital Universitari Vall d'Hebron y el VHIO participaron en el estudio internacional Ignyte, que sirvió de base para la aprobación estadounidense, y actualmente participan en el ensayo de fase III junto al Hospital Clínic de Barcelona, el Hospital Universitario 12 de Octubre, la Fundación Jiménez Díaz, el Hospital Virgen de la Arrixaca de Murcia y la Clínica Universidad de Navarra.
El antecedente europeo es precisamente T-VEC. Aunque Imlygic está autorizado en la Unión Europea, el portavoz señala que no está financiado actualmente por el SNS, lo que ha limitado su utilización en la práctica clínica habitual. La situación muestra que la autorización regulatoria y el acceso efectivo de los pacientes son procesos diferentes, mientras la EMA mantiene a Imlygic como un medicamento de terapia avanzada autorizado para determinados pacientes con melanoma irresecable metastásico.
Una tecnología que aspira a ir más allá
El interés de los virus oncolíticos no se limita al melanoma. Según Muñoz Couselo , existen actualmente plataformas en investigación para diferentes tumores sólidos, entre ellos cáncer de pulmón, cabeza y cuello, vejiga, hígado y otros tumores cutáneos. También se estudian combinaciones con inhibidores de puntos de control inmunitario, terapia celular, radioterapia, anticuerpos biespecíficos y tratamientos dirigidos.
El objetivo futuro podría ir incluso más allá. "Probablemente el futuro de los virus oncolíticos no sea únicamente destruir células tumorales, sino actuar como auténticas plataformas terapéuticas", explica, mediante el transporte de genes, citocinas u otras moléculas inmunoestimuladoras directamente al interior del tumor.
En este sentido, Tudriqev representa para la especialista una prueba de concepto de que esta estrategia puede tener utilidad clínica, pero todavía queda por determinar cuál será su verdadero impacto sobre la supervivencia y qué lugar ocupará dentro del tratamiento del melanoma avanzado.
