Pablo Lapunzina
Las oscuras, desconocidas y olvidadas zonas de nuestro genoma
Prof. Dr. Pablo Lapunzina. Médico Genetista- Doctor en Medicina, Máster en Genética Molecular y Máster Universitario en Gestión y Planificación Sanitaria, UE- Catedrático de Universidad (ANECA)-INGEMM-IdiPAZ-Instituto de Genética Médica y Molecular- Hospital Universitario La Paz- CIBERER-Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras- ISCIII- ERN-ITHACA-Departamento de Genética-CUHMED- Centro Universitario HM de Ciencias de la Salud-UCJC, Madrid.
Nuestro genoma es mucho más complejo de lo que durante años hemos podido leer. En la práctica clínica actual podemos estudiarlo mediante tres grandes aproximaciones de estudios de secuenciación masiva (llamados NGS). Los paneles dirigidos analizan decenas o centenares de genes y representan una fracción diminuta del ADN, generalmente muy inferior al 0,001% del genoma; el exoma estudia fundamentalmente las regiones que codifican proteínas, aproximadamente el 1-2%; y la secuenciación del genoma completo (WGS) aspira, conceptualmente, a analizar prácticamente el 100%. Pero aquí aparece una paradoja: durante años hemos llamado “genoma completo” a estudios que, técnicamente, no conseguían leer o interpretar todo el genoma.
El Proyecto Genoma Humano fue uno de los mayores logros científicos de nuestra historia, pero dejó regiones sin resolver. Las tecnologías disponibles tenían enormes dificultades para ensamblar secuencias muy repetitivas. Telómeros, centrómeros, ADN satélite, duplicaciones segmentarias y genes multicopia quedaron parcial o totalmente fuera del mapa. En un reciente comentario en Cell, Adam Phillippy, Karen Miga y colaboradores recuerdan que la re-secuenciación convencional mediante lecturas cortas podía dejar aproximadamente un 15% del genoma sin mapear adecuadamente, incluyendo precisamente algunas de sus regiones estructuralmente más complejas y biológicamente más relevantes [1].
La solución llegó, en buena medida, haciendo algo conceptualmente sencillo: leer fragmentos de ADN mucho más largos. Las tecnologías de long-read sequencing, especialmente PacBio HiFi y Oxford Nanopore, permitieron atravesar regiones repetitivas que las lecturas cortas no podían resolver. En 2022, el consorcio Telomere-to-Telomere (T2T) publicó T2T-CHM13, la primera secuencia prácticamente completa de un genoma humano. El trabajo rellenó aproximadamente el 8% del genoma que faltaba en las referencias anteriores y permitió, por primera vez, recorrer cromosomas completos desde un telómero hasta el otro [2].
¿Y qué había en esas regiones que habíamos ignorado? Bastante más que el antiguo y desafortunado concepto de “ADN basura”.
Una parte importante corresponde a las duplicaciones segmentarias, es decir, grandes fragmentos de ADN copiados varias veces y altamente similares entre sí. Son regiones particularmente propensas a recombinaciones anómalas, variaciones en el número de copias y reorganizaciones cromosómicas. Y aunque estas regiones han participado en la aparición de genes nuevos durante la evolución humana, y han sido importantes, son sitios específicos donde pueden aparecer alteraciones. Al comparar T2T-CHM13 con la referencia GRCh38, Vollger y colaboradores demostraron que la cantidad de secuencia reconocida dentro de duplicaciones segmentarias de alta identidad prácticamente se duplicaba [3]. Algunas de estas regiones incluyen familias de genes relacionados con inmunidad, desarrollo, dieta y funciones cerebrales.
También estamos empezando a comprender mejor los centrómeros, enormes territorios repetitivos esenciales para la correcta segregación de los cromosomas durante la división celular; los telómeros, relacionados con la estabilidad cromosómica y envejecimiento; las regiones subteloméricas; expansiones de repeticiones responsables de enfermedades neurológicas; genes con múltiples copias; elementos transponibles y regiones inmunológicas extremadamente variables. No eran regiones sin función: eran, sencillamente, regiones que nuestra tecnología secuenciaba mal.
Pero existe otra oscuridad todavía mayor: el genoma no codificante. Que el exoma represente sólo alrededor del 1-2% del genoma significa que la inmensa mayoría de nuestro ADN (98%) no codifica directamente proteínas. Allí se encuentran promotores, enhancers, silencers, aisladores, secuencias reguladoras, ARN no codificantes y elementos que determinan cuándo, dónde y cuánto se expresa un gen. Una variante puede encontrarse a cientos de miles de bases del gen sobre el que actúa y alterar su funcionamiento modificando la arquitectura tridimensional de la cromatina. Ésta es una de las razones por las que un exoma aparentemente normal no excluye en absoluto una causa genética.
La nueva frontera no consiste, por tanto, sólo en leer estas regiones, sino en interpretarlas. El modelo AlphaGenome, publicado por Avsec y colaboradores en Nature en 2026, constituye un ejemplo especialmente trascendente. Utilizando hasta un millón de pares de bases de contexto, intenta predecir simultáneamente efectos sobre expresión génica, splicing, accesibilidad de cromatina, unión de factores de transcripción y otros elementos regulatorios [4]. Es decir, la inteligencia artificial comienza a intentar responder una pregunta que hasta ahora resultaba extraordinariamente difícil: ¿qué consecuencias funcionales puede tener una variante genética situada fuera de un gen?
Al mismo tiempo estamos abandonando progresivamente otra simplificación histórica: la existencia de un único genoma humano de referencia. El Human Pangenome Project pretende representar la diversidad genética humana mediante múltiples genomas de diferentes ancestrías, reduciendo el denominado reference bias. El objetivo futuro no será solamente preguntar en qué se diferencia un paciente de una referencia estándar, sino reconstruir su propio genoma diploide, distinguiendo la copia materna de la paterna y asignando cada variante y cada elemento regulador al cromosoma correcto [5].
Phillippy y colaboradores imaginan incluso una medicina genómica en la que muchos análisis actuales, tales como paneles, expansiones, farmacogenómica o determinadas pruebas estructurales, puedan transformarse en simples consultas realizadas repetidamente sobre un genoma personal completo, conservado e reinterpretado a medida que aumenta nuestro conocimiento [1]. Quizá ésta sea la verdadera revolución. Durante décadas hemos buscado fundamentalmente mutaciones en genes conocidos. Ahora empezamos a descubrir que buena parte de la biología y, probablemente, una parte de los diagnósticos que todavía no encontramos se esconden entre los genes, alrededor de ellos, en sus copias, en sus repeticiones y en regiones que durante demasiado tiempo no supimos (más bien no pudimos) mirar.
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Referencias
[1] Phillippy AM, Mao Y, Kang Y, Šikić M, Miga KH. Filling the holes in whole genomes: A vision for personalized genomics from telomere to telomere. Cell. 2026;189:4825–4827.
[2] Nurk S, Koren S, Rhie A, et al. The complete sequence of a human genome. Science. 2022;376:44–53.
[3] Vollger MR, Guitart X, Dishuck PC, et al. Segmental duplications and their variation in a complete human genome. Science. 2022;376.
[4] Avsec Ž, Latysheva N, Cheng J, et al. Advancing regulatory variant effect prediction with AlphaGenome. Nature. 2026;649:1206–1218.
[5] Wang T, Antonacci-Fulton L, Howe K, et al. The Human Pangenome Project: a global resource to map genomic diversity. Nature. 2022;604:437–446.
