La insensibilidad al dolor, llave para desarrollar analgésicos sin adicción

El caso de una escocesa de 75 años, Joanne Cameron, que es incapaz de sentir dolor o ansiedad lleva tiempo siendo investigado por profesionales de la University College London (UCL), quienes recientemente han liderado un trabajo donde detallan que "una de cada tres personas tiene mutado el gen FAAH", productor de una enzima que procesa los endocannabinoides capaz de mantener la paz y tranquilidad constante en el organismo. El estudio, publicado en la revista científica 'Brain', prueba que el caso de Cameron tiene 'un plus añadido', ya que no todos los que tienen estos niveles más altos de FAAH son capaces de sentirse así.

Cameron cuenta con una mutación "extra" denominada FAAH-OUT que se encuentra en gran medida en nuestro organismo pero no produce proteínas. Sin embargo, este gen identifica la base molecular de la ausencia del dolor y, con el informe, proporcionan los "primeros conocimientos mecánicos" sobre cómo afecta a la expresión de FAAH y conduce a la "insensibilidad del dolor", la cicatrización acelerada de las heridas y la falta de síntomas de depresión y ansiedad. Los investigadores de la UCL tratan, con este proyecto, de buscar una alternativa a las personas que viven con dolor crónico y ansiedad que acaban tratando con fármacos que pueden llegar a ser adictivos.

Millones de personas en todo el mundo viven con dolor crónico y, "para agravar el problema", la prescripción excesiva de medicamentos a base de opioides para tratar el dolor ha contribuido a una "epidemia de opioides que está causando una morbilidad y mortalidad significativas". Como señala el estudio, En el Reino Unido, el dolor crónico afecta hasta al 50 por ciento de los adultos y alrededor del 12 por ciento de ellos tienen un dolor incapacitante de moderado a intenso. "Esto se ha visto agravado aún más por la pandemia de Covid-19, con hasta dos millones de personas en el Reino Unido experimentando síntomas de 'Covid prolongados' que incluyen dolor, depresión y ansiedad. "Por lo tanto, el dolor crónico mal tratado hace que la vida sea intolerable para un número extremo de personas y, por lo tanto, se necesitan con urgencia nuevos medicamentos para el dolor".

"Dado que FAAH es un objetivo potencial para el tratamiento del dolor, la ansiedad, la depresión y otros trastornos neurológicos, esta nueva comprensión del papel regulador del gen FAAH-OUT proporciona una plataforma para el desarrollo de futuras terapias génicas y de moléculas pequeñas", señala el estudio. "La mutación también conduce a una caída en los niveles de ACKR3, la falta del cual, como eliminador de amplio espectro de péptidos opioides, agrega otro nivel potencial a la analgesia del paciente", concreta.

Objetivos y resultados del estudio de "insensibilidad al dolor"

El objetivo que recogen los investigadores es el de comprender cómo los niveles reducidos de FAAH y los niveles más altos de anandamida (y otros sustratos) se traducen en el "síndrome de insensibilidad al dolor del paciente", que se caracteriza en la ausencia de dolor posoperatorio, quemaduras indoloras y fracturas óseas, ser un paciente feliz y no ansioso. 

Dentro de los resultados que se han recogido, los investigadores observaron que, además de reducir la actividad del gen responsable de retirar los endocannabionides de la sangre, hay otros 348 genes atenuados y 797 intensificados. Entre ellos se encuentra el WNT16, relacionado con la regeneración de los huesos, o el BDNF, que influye en el estado de ánimo.

Este trabajo, aseguran los investigadores, es un paso para recuperar el potencial del sistema endocannabinoide como foco para los tratamientos frente al dolor. Tras dos décadas de pruebas con fármacos que inhiben el gen FAAH, por el momento no hay ninguno aprobado.

"En investigaciones futuras, nuestro objetivo es determinar a nivel de una sola célula las poblaciones celulares específicas que contribuyen a los síntomas observados en ell paciente y cómo FAAH-OUT regula dinámicamente la expresión de FAAH en estas células. En particular, planeamos determinar si FAAH-OUT actúa en trans para regular la expresión génica en otros loci genómicos, de manera similar a otros lncRNA como lincRNA-Cox2 y Firre", proyectan en el informe. 

Los datos recogidos proporcionan una "explicación coherente" para la insensibilidad al dolor, la falta de ansiedad, la cicatrización más rápida de heridas y otros síntomas sindrómicos observados en el paciente y forman una plataforma "para el desarrollo de futuras terapias genéticas y de moléculas pequeñas". "Dado el fracaso actual de los inhibidores de molécula pequeña de FAAH como analgésicos humanos, nuestros hallazgos validan la regulación FAAH-OUT de FAAH como una nueva ruta para desarrollar tratamientos para el dolor", concluyen.