“En ningún momento dudamos de la pertinencia del ensayo CombiVacs”

Mientras avanzaba la campaña de vacunación contra el Covid-19, surgieron una serie de casos pacientes con trombos tras la administración de la dosis de Astrazeneca en el mundo, lo que hizo frenar en Europa el ritmo de inmunización por decisión de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). En este contexto, el Instituto de Salud Carlos III aceleró un ensayo clínico que estaban desarrollando sobre vacunación heteróloga con el fin de dar respuesta a potenciales problemas en la vacunación. De esta forma presentaron CombiVacs.

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El ensayo en fase 2, comparativo, randomizado y adaptativo en el que habían participado 676 pacientes de diferentes grupos de edad y regiones de España, no convencía a las sociedades científicas porque consideraban que carecía de “eficacia” y “seguridad”. Por esta razón instaron a mantener la ficha técnica de la inoculación. Sin embargo, meses más tarde, una publicación en la revista The Lancet validó la vacunación Astrazeneca-Pfizer que se generó a partir del estudio CombiVacs.

Al respecto Alberto M. Borobia, farmacólogo clínico en el Hospital Universitario La Paz y uno de los autores del estudio explica a Redacción Médica el origen, la estructura, las dificultades y el impacto en la comunidad científica mundial del ensayo español en vacunación heteróloga.

¿Cómo surge el ensayo Combivacs?

La combinación de vacunas, o vacunación heteróloga, es una de las estrategias prioritarias que se estableció en el proyecto europeo ‘Vaccelerate’ hace unos meses. Este consorcio está financiado por la Unión Europea y está formado por 29 socios en 18 países de la UE y cinco países asociados. La idea de combinar vacunas no es nueva, y ya se ha utilizado en otras enfermedades como el ébola. En el caso del Covid, la opción de poder combinar vacunas nos parecía que podía ser una oportunidad importante para hacer los programas de vacunación más flexibles y poder dar respuesta a potenciales problemas de falta de suministro de vacunas. Añadido a esto, ya existía evidencias en modelos animales de que el uso combinado de las vacunas de Astrazeneca y Pfizer incrementaba la respuesta inmune.

En el marco de este proyecto nuestro grupo de investigación se encontraba ya trabajando en el desarrollo de un ‘master protocol’ que incluía la evaluación de este esquema de vacunación heteróloga, y que estaba previsto su inicio después de verano.

En el mes de marzo, la EMA publicó la alerta de seguridad de la vacuna Vaxzevria (Oxford-Astrazeneca) tras los casos de pacientes con trombosis, y la mayoría de países europeos paralizó su administración. En este contexto. se decidió acelerar el desarrollo de este ensayo para intentar generar rápidamente evidencia científica sobre la vacunación heteróloga. En ese momento, surgió el ensayo ComviVacS, promovido por el Isciii, coordinado por la Plataforma Española de Ensayos Clínicos (SCReN) [que está coordinada por el Servicio de Farmacología del Hospital La Paz] y resguardado por el proyecto ‘Vaccelerate’.

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"En el caso del Covid, la opción de poder combinar vacunas nos parecía que podía ser una oportunidad importante para hacer los programas de vacunación más flexibles"

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¿Cuáles fueron las principales dificultades que tuvieron al realizar los ensayos?

La principal dificultad que tuvimos fueron los tiempos de puesta en marcha y desarrollo del estudio. Se hizo un esfuerzo tremendo por parte de los investigadores para tener un protocolo escrito en menos de una semana. En el participaron  investigadores de SCReN, del Isciii y del Centro Nacional de Microbiología (CNM); por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps) que nos asesoró, evaluó y aprobó el ensayo con una gran celeridad; y por parte del Comité de Ética de Investigación con Medicamentos (CEIm) del Hospital La Paz que evaluó y aprobó el ensayo en una sesión extraordinaria con el objetivo de acelerar al máximo la puesta en marcha del ensayo. La siguiente gran dificultad fue la coordinación entre los cinco centros hospitalarios participantes a nivel nacional para iniciar y finalizar el reclutamiento de voluntarios en una semana, y la coordinación posterior de estos con el CNM encargado del análisis de las muestras.

¿Cuántos profesionales participaron en el estudio?

Participaron alrededor de 150 profesionales, incluidos investigadores y personal de apoyo de cinco hospitales públicos (Hospital Universitario La Paz y Hospital Clínico San Carlos de Madrid, Hospital Cruces de Bizkaia, Hospital Clinic y Vall d'Hebrón de Barcelona) que han realizado el reclutamiento y seguimiento de los voluntarios; y el Hospital 12 de Octubre de Madrid que ha sido el encargado de la gestión de datos y análisis estadístico. Estos 6 hospitales son centros que pertenecen a la plataforma SCReN. Ha participado también el Centro Nacional de Microbiología que ha sido el encargado de realizar todos los análisis inmunológicos (inmunidad humoral y celular) y el Instituto de Salud Carlos III (Isciii). Dentro de cada hospital han participado un gran número de profesionales de distintos servicios.

Distintas sociedades científicas instaron a mantener la ficha técnica de la vacunación incluso tras los resultados preliminares, ¿les hizo dudar de su investigación?

La Agencia Europea del Medicamento (EMA), en una rueda de prensa recordó que es poco probable que se modifiquen las fichas técnicas de las vacunas para incluir información sobre el uso heterólogo de vacunas. A pesar de este escenario, el National Advisory Committee on Immunization (NACI) de Canadá incluyó esta recomendación el mismo día que salió publicado el preprint de nuestro ensayo. Esto es algo que los que nos dedicamos al desarrollo de medicamentos y tenemos conocimiento en aspectos regulatorios ya sabemos. Los coordinadores del ensayo somos médicos especialistas en Farmacología Clínica, por lo que en ningún momento dudamos de la pertinencia del ensayo CombiVacs.

Algunos expertos señalaron también que el estudio tenía una muestra suficiente para un ensayo de inmunogenicidad, pero no para un estudio de eficacia o seguridad. ¿Qué les dirían?

El ensayo CombiVacs es un ensayo clínico fase 2 que tiene como objetivo principal evaluar la inmunogenicidad (medida como inmunidad humoral) 14 días después de administrar una dosis de Comirnaty (Pfizer) en sujetos que hubieran recibido una dosis de Vaxzevria 8-12 semanas antes. El tamaño muestral (como en el resto de ensayos clínicos) se calcula en base a la variable principal, en este caso inmunogenicidad. En el protocolo y en el plan estadístico del ensayo se explica cómo está calculado. Quien asegure que la muestra es insuficiente probablemente no sepa que es un tamaño muestral, o no se haya leído el protocolo del estudio.

Por otro lado, una de las variables secundarias es la seguridad de esta vacunación heteróloga, medida como eventos adversos solicitados durante 7 días después de la vacunación con Comirnaty, eventos adversos no solicitados durante 28 días postvacunación, eventos adversos graves durante el año de duración del estudio, parámetros analíticos de laboratorio al mes de la vacunación y eventos adversos que requieren atención médica durante los primeros seis meses del estudio.

Cualquier persona que haya leído un protocolo de desarrollo de una vacuna verá que son las variables habitualmente utilizadas. Tengo que remarcar que toda esta información está publicada en el registro europeo de ensayos clínicos (Eudra-CT), en el registro español (REEC) y en el registro americano desde el día que se anunció el desarrollo del estudio. Así fue explicado también por el coordinador del ensayo en una rueda de prensa que se dió cuando se aprobó el ensayo.

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"CombiVacs nace para dar respuesta a potenciales problemas de las vacunas"

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¿Qué supuso trabajar en este ensayo cuando no había evidencia científica al respecto y se sucedían las dudas?

Participar en la coordinación y llevar a cabo este ensayo clínico ha sido uno de los mayores retos de mi carrera profesional. Todo ensayo clínico se diseña para dar respuesta a una incertidumbre existente (en este caso si es viable la vacunación heteróloga). Obviamente en el momento de iniciar el estudio la evidencia científica en humanos era prácticamente inexistente para Covid-19, aunque sí que se tenía experiencia para otro tipo de infecciones (ébola) y se tenía información en modelos animales.

¿Cuáles fueron los principales efectos adversos que se encontraron y cómo los controlaron?

Los efectos adversos encontrados hasta el momento han sido reacciones locales y sistémicas secundarias a la propia vacunación, leve-moderados y limitados en el tiempo. Las reacciones sistémicas más frecuentes han sido dolor de cabeza, dolores musculares y malestar general; y las reacciones locales dolor, induración y enrojecimiento en el lugar de la inyección. No ha habido ningún acontecimiento adversos grave. Hay que tener en cuenta que el ensayo sigue en marcha, tiene 1 año de seguimiento, y seguiremos recogiendo todos los acontecimientos adversos que ocurran en el ensayo.


¿Sintieron mucha presión por la sociedad y por el Ministerio de Sanidad al recaer en su ensayo el futuro de la vacunación con la segunda dosis de Astrazeneca?

Como científicos, nos hemos dedicado a llevar a cabo este ensayo clínico con la mayor celeridad posible, cumpliendo siempre con los estándares de calidad que se exigen a cualquier ensayo clínico, para poder obtener evidencia científica de calidad y útil para la sociedad. No hemos entrado ni entraremos en aspectos políticos o mediáticos que poco tienen que ver con la ciencia.

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"Participar en la coordinación y llevar a cabo este ensayo clínico ha sido uno de los mayores retos de mi carrera profesional"

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¿Por qué cree que la gente se decanta más por la segunda dosis de Astrazeneca en vez de Pfizer?

No hay una única causa, aunque es muy probable que haya tenido que ver la desinformación que ha habido a través de canales no científicos y de profesionales vinculados a la sanidad pero sin experiencia real en vacunas, ensayos clínicos, ni en desarrollo de medicamentos.

Países como Canadá y Francia siguieron el ejercicio de vacunación mixta, ¿que les sugiere la apuesta de estos países a seguir el ensayo español? ¿Esperaban este tipo de respuesta internacional?

El ensayo CombiVacs ha sido el primero en generar evidencia en relación a la vacunación heteróloga, y el primero en estar publicado en una revista peer-review. Antes incluso de la publicación del preprint contactaron con nosotros el NACI canadiense, muchos países europeos, tuvimos conversaciones con la EMA y presentamos los resultados en distintos foros (Covax, con representación de la OMS, la EMA, Unicef y países del tercer mundo).

Ahora hay más estudios que están en preprint (ensayo ComCov en UK, estudios observaciones en Alemania) que confirman y amplían los resultados obtenidos en CombiVacs. La vacunación heteróloga es una necesidad para poder dar respuesta a los programas de vacunación en muchos países (especialmente el tercer mundo), a potenciales problemas de suministro o a limitaciones de protección frente a nuevas variantes.

Ahora que se han publicado los resultados del ensayo de Oxford, con resultados en la línea del suyo, ¿cree que se pondrá más en valor su trabajo?

A nivel internacional siempre se ha puesto en valor nuestro trabajo.