Una proteína, resistente a un tipo de fármaco contra genes cancerígenos

En el cáncer humano uno de los genes que aparece con más frecuencia mutado es KRAS. Hace unos años tuvo lugar un avance importante en este aspecto, desarrollando el primer inhibidor eficaz para una de las múltiples formas de la proteína generada por gen, en concreto la denominada KRAS G12C. Así pues, hoy en día se cuenta con terapias dirigidas a KRAS gracias al inhibidor sotorasib, que actúa sobre denominada KRAS G12C. En el año 2021 la Food and Drug Administration (FDA) y a los principios de 2022 la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) decidieron aprobar el sotorasib.

A pesar de este avance, en los estudios clínicos se está constatando que los pacientes acaban desarrollando resistencia al fármaco, por lo que el tratamiento pierde su efectividad. Ahora, un grupo de científicos dirigidos por Matthias Drosten, investigador principal del Centro de investigación del Cáncer, y Mariano Barbacid, jefe del Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), han demostrado que estos inhibidores pierden eficacia cuando la célula que porta el oncogén KRAS tiene niveles elevados de la proteína KSR.

“Dado que la proteína KSR modula la respuesta a la inhibición de KRAS en el cáncer, los niveles de expresión de la proteína KSR deben tenerse en cuenta cuando se produce la resistencia al fármaco. En tal caso, podrían considerarse otros inhibidores que actúen contra proteínas alternativas”, explica Drosten.  Además, cuando se detecten niveles elevados de KSR en pacientes portadores de KRAS mutado en enfoques de medicina personalizada, una terapia combinada específica podría ser más prometedora.

Por otra parte, el estudio, publicado en la revista Molecuar Oncology, demuestra que la proteína KSR posee propiedades inesperadas que afectan a la proliferación celular incontrolada. Cuando las células tumorales tienen altos niveles de expresión de esta proteína, las células tumorales dependen menos de KRAS. Los investigadores han de confirmar la sospecha de que esta proteína afecta a la eficacia de otros inhibidores que bloquean otros oncogenes que actúan por encima de KRAS, es decir, que bloquean otros oncogenes que por sí mismos causan la activación de KRAS.

El estudio abre la puerta a nuevas terapias dirigidas

Este tipo de gen es responsable de alguno de los cánceres con menores tasas de supervivencia, como el de pulmón o de páncreas. Aunque la investigación sobre KRAS ha sido continua durante las últimas cuatro décadas, no se ha conseguido avanzar en el diseño eficaz de fármacos dirigidos a inhibir a este gen cuando está mutado durante mucho tiempo. Por ello, sigue siendo crucial aumentar la comprensión de los mecanismos biológicos que determinan la actividad de KRAS.

Las conclusiones del estudio afirman que haber logrado identificar los mecanismos de resistencia frente a los tratamientos contra KRAS es un conocimiento clave para facilitar el diseño de terapias dirigidas más eficaces. La investigación sugiere la idoneidad de diseñar terapias combinadas cuando los niveles de la proteína KSR son altos en las células con el gen KRAS mutado.