"La proteína KRAS4A es capaz de promover la formación de tumores en pulmón"

KRAS, la abreviación del gen conocido en inglés cómo "Kirsten rat sarcoma viral oncogenes", es uno de los primeros oncogenes descubiertos y el que con más frecuencia se encuentra mutado en humanos: está implicado en la cuarta parte de los tumores. El desarrollo de fármacos que inhiban su acción es por tanto un área de investigación enormemente activa, pero en la que es muy complicado conseguir resultados. Hasta hace apenas un mes no había ningún fármaco contra KRAS, la Administración de Drogas y Alimentos estadounidense (FDA, por sus siglas en inglés), sin embargo, acaba de aprobar el primero: Sotorasib.

Matthias Drosten, del Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio), junto a su equipo, realizaron un estudio liderado por Mariano Barbacid, y como primera autora Marina Salmón, con el fin de aclarar el papel de cada una de las isoformas de KRAS (KRAS4A y KRAS4B), tanto en el desarrollo en cáncer y definir si desempeñan funciones específicas.

Drosten explica a Redacción Médica que KRAS es una proteína implicada en el control del crecimiento celular. “Existen dos isoformas de KRAS (KRAS4A y KRAS4B) cuyos niveles varían en función del órgano y de la etapa del desarrollo, aunque el papel que juegan individualmente no está del todo claro. Tal y como hemos comprobado en nuestra investigación, la isoforma KRAS4B es clave en el desarrollo del corazón”, señala.

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"La isoforma KRAS4B es clave en el desarrollo del corazón"

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En este contexto, el investigador agrega que el oncogén KRAS se encuentra mutado principalmente en el adenocarcinoma de páncreas, adenocarcinoma de pulmón y cáncer colorrectal, tres de los cánceres con mayor tasa de mortalidad en el mundo. Al respecto, Drosten argumenta que la aparición del oncogén está altamente ligado al consumo de tabaco que provoca generalmente cáncer de pulmón.

Metástasis en el 20 por ciento de los casos

“Hallamos que la proteína KRAS4A por sí sola, en ausencia de KRAS4B, es capaz de promover la formación de tumores en el pulmón e inducir metástasis en el 20 por ciento de los casos. Estos resultados sugieren que los tratamientos frente al oncogén KRAS solo serán efectivos si se actúa sobre ambas isoformas”, explica el especialista.

Recientemente la FDA ha aprobado el primer fármaco contra KRAS llamado Sotorasib, sobre este tratamiento el investigador señala que es un fármaco dirigido efectivamente contra KRAS, pero solo actúa contra una de las muchas mutaciones capaces de activar este oncogén (G12C).

“La FDA ha aprobado su uso en pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC, del inglés non-small cell lung cancer) que previamente hayan recibido alguna terapia sistémica. Han evaluado su eficacia en 124 pacientes y el 36 por ciento de ellos ha respondido de forma parcial (el tumor se ha reducido) o completa (el tumor ha desaparecido por completo) con una duración media de respuesta de 10 meses. Estos resultados suponen una gran mejora respecto a las terapias previas”, argumenta el especialista.

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"Nuestra investigación demuestra por primera vez que ambas isoformas son importantes en el desarrollo del cáncer de pulmón"

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Sobre la complejidad en el desarrollo de fármacos para este oncogén, Drosten explica que la proteína KRAS tiene una estructura que hace muy difícil encontrar fármacos que consigan inhibirla. “Gracias a una propiedad específica de la mutación G12C descrita hace relativamente poco ha sido posible desarrollar fármacos selectivos como el Sotorasib”, agrega.

Al ser consultado sobre la importancia de entender el papel de las isoformas de KRAS para la oncología, el investigador argumenta que “hace muy poco no se ha prestado mucha atención a las isoformas de KRAS. Algunas de las estrategias que se están investigando se centran en inhibir solo una de ellas. Sin embargo, nuestra investigación demuestra por primera vez que ambas isoformas son importantes en el desarrollo del cáncer de pulmón”, concluye.