Hallan cambios cerebrales en personas sanas con riesgo de sufrir alzhéimer

Àngel Font, director corporativo de Investigación y Estrategia de la Fundación Bancaria ”la Caixa” y José Luis Molinuevo y Juan Domingo Gispert, del Barcelonaβeta Brain Research Center (BBRC), centro de investigación de la Fundación Pasqual Maragall, han presentado un estudio pionero a nivel internacional publicado en la prestigiosa revista científica Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association. En él, los investigadores del BBRC han detectado alteraciones morfológicas cerebrales en personas cognitivamente sanas portadoras del gen que confiere el mayor riesgo genético de desarrollar alzhéimer, el APOE-Ɛ4.

Esta investigación ha sido posible gracias a las pruebas de resonancia magnética realizadas en el marco del 'Estudio Alfa', impulsado por la Fundación Bancaria ”la Caixa”, y que cuenta con la mayor cohorte del mundo de portadores de este gen que se han sometido a la prueba de neuroimagen.

"Las diferencias morfológicas que hemos detectado están relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, ya que se presentan en áreas cerebrales como el hipocampo, que es la primera en sufrir la neurodegeneración", destaca Juan Domingo Gispert, jefe de investigación del BBRC. Por su parte, Àngel Font ha comentado que "la investigación es la única vía para avanzar en la identificación precoz y la prevención de esta enfermedad, que puede convertirse en una pandemia del siglo XXI". 

Dicha investigación ha sido dirigida por el equipo de José Luis Molinuevo, director científico del Programa de Prevención del Alzheimer del BBRC, y Juan Domingo Gispert, jefe del grupo de Investigación en Neuroimagen del BBRC, y ha contado con la colaboración de Manel Esteller, jefe del Grupo de Epigenética del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), que ha llevado a cabo las determinaciones genéticas; y también con la colaboración del Ciber de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina, y el Ciber de Fragilidad y Envejecimiento Saludable.

El papel del APOE-Ɛ4 como factor de riesgo del alzhéimer

El alzhéimer es una enfermedad de origen multifactorial. Los factores de riesgo para desarrollarla tienen que ver con la edad, la genética, el control de la salud cardiovascular y los hábitos de vida saludables.

En cuanto al papel de la genética, el alzhéimer no es una enfermedad hereditaria en el 99 por ciento de los casos. No obstante, existen genes, como el APOE-Ɛ4, que contribuyen a la posibilidad de desarrollar demencia, junto a otros factores de riesgo. Se trata de un gen con el que cuentan todas las personas, y se puede presentar de distintas formas, como resultado de la combinación de los alelos Ɛ2, Ɛ3 y Ɛ4. En este caso, el alelo Ɛ4 es el que confiere el mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, puesto que estudios previos han demostrado que está vinculado a la acumulación de la proteína betaamiloide y el deterioro cognitivo. Por lo tanto, quienes tienen un mayor riesgo son las que presentan las dos copias Ɛ4, y en segundo lugar, las que presentan al menos una copia.

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Seleccionaron a 533 participantes del 'Estudio Alfa' de entre 45 y 76 años

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Para analizar el papel del APOE-Ɛ4 en la morfología cerebral, los investigadores del BBRC seleccionaron a 533 participantes del 'Estudio Alfa' de entre 45 y 76 años que se habían sometido a una resonancia magnética cerebral en la Fundación Pasqual Maragall. De estos participantes, 261 no eran portadores del alelo Ɛ4, 207 tenían una copia del alelo Ɛ4, y 65 eran portadores de las dos copias. Estas cifras convierten el estudio de neuroimagen en la mayor muestra analizada en el mundo con personas homocigóticas, es decir, con dos copias del alelo Ɛ4 del gen APOE.
     
Las imágenes cerebrales de las personas homocigóticas Ɛ4 fueron comparadas con las de otros participantes con menor riesgo genético de desarrollar alzhéimer, utilizando una técnica de neuroimagen denominada morfometría basada en vóxel. Esta técnica permitió a los investigadores cuantificar de forma precisa el volumen de sustancia gris en todo el cerebro.

Resultados de la investigación

Tras analizar las imágenes cerebrales de los participantes en el estudio, los investigadores han sido los primeros en descubrir que las alteraciones neuroanatómicas se corresponden con el número de alelos Ɛ4 del gen APOE en personas sanas.

En concreto, han detectado que el número de alelos Ɛ4 del gen APOE determina de forma proporcional un menor volumen de sustancia gris en áreas cerebrales como el hipocampo, donde se inicia la neurodegeneración en el alzhéimer. Por otro lado, también han descubierto un aumento del volumen de la sustancia gris en el tálamo, el lóbulo occipital y el córtex derecho frontal. Este aumento podría estar determinado por mecanismos neuroinflamatorios asociados a la acumulación de placas de la proteína betaamiloide, que se produce en la fase preclínica de la enfermedad.

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Han revelado alteraciones en el volumen de sustancia gris cerebral

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Raffaele Cacciaglia, autor principal del estudio, especifica la mayor contribución de este trabajo: "Hemos puesto de manifiesto diferencias en la morfología cerebral de personas sanas, sin síntomas cognitivos de la enfermedad de alzhéimer, que son proporcionales al número de alelos Ɛ4 del gen APOE que presentan, y que aumentan el riesgo genético de desarrollar la enfermedad". Previamente, este tipo de asociación se había hallado en otros marcadores de neuroimagen, como el acúmulo de amiloide o el consumo cerebral de glucosa, pero nunca en la estructura cerebral de personas cognitivamente sanas.

Asimismo, la investigación también ha permitido revelar que las alteraciones en el volumen de la sustancia gris cerebral en las personas con mayor riesgo genético de sufrir alzhéimer empiezan a desarrollarse a partir de los 60 años, una edad que coincide con el inicio de la acumulación de la proteína betaamiloide en el cerebro.

Próximos pasos

José Luis Molinuevo, director científico del BBRC, asegura que "este estudio representa un paso más hacia la prevención del alzhéimer, ya que conocer el rol y los cambios estructurales provocados por los diferentes factores de riesgo nos permitirá diseñar mejores ensayos clínicos".

El siguiente paso de los investigadores será evaluar el impacto de la presencia de alteraciones en biomarcadores típicos del alzhéimer, como la presencia de las proteínas betaamiloide y tau, en las alteraciones neuroanatómicas descritas en este estudio.