La innovación impulsa al mieloma múltiple hacia la curación funcional

Septiembre es el mes de Concienciación de los Cánceres de la Sangre, una cita clave para visibilizar estas enfermedades y dar voz tanto a pacientes como a profesionales que trabajan día a día en su abordaje. En este marco, Rafael Alonso, hematólogo del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, repasa en Redacción Médica el presente y futuro del manejo del mieloma múltiple, una de las neoplasias hematológicas donde más se ha avanzado en los últimos años.

Con la llegada de nuevos fármacos, terapias innovadoras como las CAR-T y los anticuerpos biespecíficos, y un tratamiento cada vez más personalizado, el panorama de los pacientes con mieloma múltiple se ha transformado de forma radical. Han sido múltiples los progresos conseguidos, y, aunque hay retos que aún persisten, ya se ven perspectivas de una posible curación funcional en un futuro cercano.

La 'foto' actual del mieloma múltiple y el paciente

El manejo del mieloma múltiple está marcado por el cambio, la transformación y la innovación. De hecho, en los últimos años se ha acelerado notablemente el conocimiento de la biología de la enfermedad y de su tratamiento, lo que ha supuesto un avance inédito en comparación con épocas anteriores, en las que los progresos eran lentos y los estándares permanecían estables durante mucho tiempo.

"Actualmente existen múltiples alternativas para un mismo escenario clínico, lo que permite individualizar los tratamientos en función de factores biológicos, clínicos, sociales y personales", explica Rafael Alonso.

En cuanto al diagnóstico, el especialista destaca que suele ser muy impactante y que no se puede ocultar la gravedad de lo que implica. No obstante, es fundamental transmitir también un mensaje esperanzador: "Los avances de la investigación se han traducido en esquemas que, combinando distintos fármacos, logran respuestas profundas y sostenidas en un alto porcentaje de pacientes. Esto permite un excelente control de la carga tumoral, que incluso llega a hacerse indetectable en muchos casos, con resolución de síntomas y recuperación progresiva de la funcionalidad y la calidad de vida". 

Según indica, esto acerca la enfermedad a un modelo de cronificación e, incluso, en algunos casos, a la posibilidad de curación.

Células del mieloma múltiple.

Avances en la última década

En los últimos diez años se ha producido una transformación radical del panorama del mieloma múltiple gracias a la aprobación de alrededor de 20 nuevos agentes o regímenes terapéuticos. Alonso explica que la mediana de supervivencia global ha pasado de unos cinco años a más de diez en pacientes de riesgo estándar, y que en determinados subgrupos puede superar los quince años.

Este incremento se debe a la capacidad de obtener respuestas profundas, compatibles con una buena calidad de vida, gracias a tratamientos más tolerables y cómodos de administrar. Destaca que el mayor conocimiento de la biología de la enfermedad ha permitido refinar los marcadores pronósticos, definir mejor los factores de alto riesgo citogenético, e identificar subgrupos específicos, además de consolidar la enfermedad mínima residual como marcador clave.

También ha sido clave el papel de los ensayos clínicos en España, tanto por su número como por la participación de múltiples centros, ya que ha permitido a muchos pacientes acceder a terapias innovadoras y ha contribuido a la sostenibilidad del sistema sanitario.

Introducción temprana de tratamientos innovadores

El hematólogo insiste en que incorporar terapias altamente eficaces lo antes posible es esencial. "A medida que la enfermedad progresa, se produce una mayor complejidad genética y clonal, lo que dificulta el control de la carga tumoral y favorece resistencias. Por ello, aplicar tratamientos en fases iniciales ofrece mayores beneficios y permite que más pacientes se beneficien de ellos", detalla.

Alonso remarca que la primera línea de tratamiento es especialmente importante porque es donde históricamente se logran los mejores resultados. En este sentido, señala: "Hoy contamos con fármacos sinérgicos (inhibidores del proteasoma, inmunomoduladores y anticuerpos monoclonales frente a CD38) que son la base de los tratamientos de primera línea en combinaciones cuádruples junto con esteroides en pacientes con buen estado basal".  Y añade que, en los últimos años, terapias como los anticuerpos biespecíficos y las células CAR-T han mostrado resultados inéditos en escenarios de multirrefractariedad en líneas avanzadas, con tasas de respuesta y supervivencia más parecidas a las recaídas iniciales.

"Si en condiciones adversas los resultados son tan esperanzadores, es lógico pensar que su uso temprano, incluso en primera línea, podría maximizar el beneficio, más aún considerando su perfil de toxicidad manejable y la experiencia acumulada", sugiere.

La llegada de nuevos tratamientos ha cambiado la forma de manejar el mieloma múltiple.

Papel de las terapias CAR-T

La terapia CAR-T ha sido una revolución en el tratamiento del mieloma múltiple. El hematólogo recuerda que en escenarios de multirrefractariedad, donde la supervivencia global apenas alcanzaba un año, el CAR-T cilta-cel logró una mediana de supervivencia libre de progresión cercana a tres años.

Además, tras la administración inicial, los pacientes disfrutan de un periodo libre de tratamiento, lo que supone un cambio frente a las terapias continuas.

Desde abril de este año, en España está disponible el primer CAR-T (cilta-cel) indicado desde la primera recaída en pacientes expuestos a inhibidores del proteasoma y refractarios a lenalidomida. “Usarlo en recaídas tempranas es clave: como ocurre con cualquier terapia en mieloma, su eficacia es mayor cuanto antes se utiliza, pero en este caso aún más porque la materia prima son los linfocitos T del propio paciente”, apunta el experto. Así, en recaídas tempranas, estos linfocitos están en mejor estado (menos expuestos a citotóxicos, menos inmunosenescencia, menos complicaciones), lo que permite una terapia celular más efectiva.

Anticuerpos biespecíficos

En relación con los anticuerpos biespecíficos, Alonso afirma que también han supuesto una revolución en pacientes en recaída/refractario, especialmente a partir de la tercera recaída. “En monoterapia, logran medianas de supervivencia libre de progresión superiores a un año en pacientes con una mediana de cinco líneas previas y alto porcentaje de triple refractarios, superando ampliamente a otras alternativas clásicas en ese contexto”.

Sobre su mecanismo de acción, el hematólogo recuerda que los primeros biespecíficos actúan contra BCMA, una diana novedosa con excelentes resultados. Más recientemente, talquetamab se dirige a una diana distinta, GPRC5D, lo que amplía la versatilidad y el espectro de uso. Actualmente se investiga la mejor secuenciación de estos fármacos y su potencial combinación entre sí o con otros como inmunomoduladores o anticuerpos antiCD38, con resultados muy prometedores.

Edad, fragilidad y personalización

Desde hace más de 30 años se distingue entre pacientes candidatos y no candidatos a trasplante en función de sus características. Más que hablar de edad cronológica, "deberíamos referirnos a la edad biológica: el envejecimiento implica deterioro fisiológico que aumenta la vulnerabilidad y disminuye la capacidad de recuperación".

Por tanto, indica el especialista, es fundamental considerar la fragilidad basal, que puede condicionar expectativas y objetivos del tratamiento. En muchos casos se busca la máxima eficacia; en pacientes frágiles, un exceso de intensidad puede obligar a reducir dosis o interrumpir el tratamiento, restando eficacia. En otros, el objetivo principal puede ser la tolerabilidad o, simplemente, mantener la calidad de vida. "Hoy es posible afinar más desde la primera línea en pacientes no candidatos a trasplante, ajustando la intensidad del tratamiento según su fragilidad. La combinación daratumumab-lenalidomida-dexametasona es un estándar transversal, con más de 60 meses de supervivencia libre de progresión y buen perfil de eficacia y seguridad en todos los subgrupos de mayores", dice Alonso.

Recientemente también se han introducido estrategias cuádruples (bortezomib-lenalidomida-dexametasona más un anti-CD38) para pacientes con buen estado funcional, de forma similar al abordaje en jóvenes, pero sin trasplante. "Para los más frágiles existen opciones menos tóxicas, como daratumumab-lenalidomida con dexametasona solo en los dos primeros ciclos, según la propuesta del grupo francés. La fragilidad, además, es un parámetro dinámico que puede cambiar, por lo que sería razonable reevaluarla a lo largo del tratamiento. Lo ideal sería contar con equipos geriátricos especializados que aporten valoraciones integrales y recomendaciones individualizadas sobre tratamiento, polimedicación, nutrición, actividad física, etc., aunque esto no está disponible en todos los centros", apunta el hematólogo.

Relación médico-paciente y abordaje multidisciplinar

El mieloma múltiple sigue siendo poco conocido y a menudo confundido con otras neoplasias hematológicas, lo que genera mitos y ansiedad. Por tanto, es esencial una relación médico-paciente basada en la empatía, la confianza, la comunicación abierta y las decisiones compartidas. El hematólogo recuerda además que las asociaciones de pacientes cumplen un papel clave en la información, la educación y el apoyo comunitario.

En cuanto al manejo multidisciplinar, recalca que es fundamental debido a que la enfermedad puede afectar a distintos órganos y a que es frecuente en edades avanzadas. Explica que participan Enfermería, especialistas médicos de diversas áreas, fisioterapeutas, psicólogos, trabajadores sociales y equipos de soporte domiciliario y paliativos, con el objetivo de proporcionar una atención integral y personalizada. "Por otra parte, asociaciones como la Comunidad Española de Pacientes con Mieloma cumplen un papel clave al promover conocimiento, educación y sensibilización, y al ofrecer soporte práctico y comunitario, actuando como puente entre pacientes y profesionales", añade.

Perspectivas de curación funcional

Finalmente, el hematólogo manifiesta que la curación funcional del mieloma múltiple parece cada vez más plausible. "Revisando series históricas de los últimos 25 años se observa que en torno a un 10 por ciento de pacientes siguen vivos y libres de progresión 10-15 años después del tratamiento inicial, incluso cuando este era subóptimo según los estándares actuales. La curación funcional del mieloma múltiple, entendida como una remisión sostenida sin enfermedad residual detectable a largo plazo, parece cada vez más alcanzable al menos en un subgrupo de pacientes gracias a los nuevos esquemas".

Recientemente, una proyección en pacientes de nuevo diagnóstico tratados con daratumumab-bortezomib-lenalidomida-dexametasona estimaba una mediana de supervivencia libre de progresión de 17 años en pacientes con trasplante y mantenimiento en el ensayo PERSEUS (es decir, el 50 por ciento seguiría vivo y sin progresión 17 años después). En pacientes sin trasplante tratados con el mismo esquema en el ensayo CEPHEUS, la mediana proyectada supera los ocho años.

"Evidentemente, estos datos deben confirmarse a largo plazo y dependen del mantenimiento sostenido, pero no es descabellado pensar que una parte de esos pacientes pueda considerarse funcionalmente curada. El tiempo y las herramientas de detección de enfermedad residual con alta sensibilidad nos permitirán confirmarlo", finaliza Alonso.

 Este artículo se ha publicado con la colaboración de Johnson&Johnson