Kisunla (Lilly) en alzhéimer: riesgos relevantes y uso clínico muy limitado

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha emitido una opinión positiva para la autorización de comercialización de Kisunla (donanemab), un nuevo anticuerpo monoclonal desarrollado por Eli Lilly para el tratamiento del alzhéimer en fases tempranas. Sin embargo, la decisión del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) llega acompañada de importantes restricciones de uso, en línea con los datos disponibles de eficacia y seguridad del fármaco.

En el estudio principal, Kisunla logró una diferencia de −0,45 puntos frente a placebo en la escala Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes a las 76 semanas, el criterio primario de valoración. El fármaco también mostró diferencias estadísticamente significativas en escalas secundarias. No obstante, las diferencias absolutas fueron pequeñas: −2,92 puntos y +2,61 puntos respectivamente.

Aunque los resultados son consistentes desde el punto de vista estadístico, el tamaño del efecto observado ha sido calificado como modesto en términos clínicos. El impacto real del tratamiento en la calidad de vida diaria de los pacientes podría ser limitado, especialmente si se considera que el alzhéimer sigue progresando, aunque a un ritmo ligeramente más lento.

Más efectos adversos de Kisunla en un factor genético común en alzhéimer

Los estudios también pusieron de manifiesto un riesgo no desdeñable de efectos adversos asociados a la imagen por amiloide (ARIA), como edemas cerebrales (ARIA-E) y microhemorragias (ARIA-H). En uno de los regímenes de dosificación evaluados, hasta un 9,4 % de los pacientes presentó ARIA-E, mientras que las microhemorragias llegaron al 11,3 % y la siderosis cortical al 7,1 %.

Una preocupación añadida es que estos eventos fueron más frecuentes en pacientes portadores homocigotos del alelo ApoE ε4, un factor genético común en alzhéimer. Como respuesta, la EMA ha limitado el uso del medicamento exclusivamente a pacientes no portadores o heterocigotos, dejando fuera a una proporción significativa de personas afectadas por la enfermedad.

Más allá de la restricción genética, la EMA exige que el tratamiento se administre únicamente bajo la supervisión de profesionales especializados en alzhéimer, con acceso inmediato a resonancia magnética y dentro de un sistema centralizado de registro. Esta decisión responde a la necesidad de controlar estrechamente los posibles efectos adversos y asegurar una correcta selección y seguimiento de los pacientes.

Donanemab en alzhéimer para un subgrupo muy limitado

Asimismo, la indicación aprobada se limita a adultos con diagnóstico clínico de deterioro cognitivo leve o demencia leve con confirmación de patología amiloide, lo que implica la necesidad de pruebas de imagen avanzadas como el PET amiloide. Este requisito técnico reduce la aplicabilidad del tratamiento en entornos donde estas herramientas no están disponibles.

Kisunla se presenta como una herramienta terapéutica con potencial para ralentizar la progresión del alzhéimer precoz en un subgrupo muy específico de pacientes. Su aprobación por parte de la EMA es coherente con los datos clínicos, pero lejos de suponer un cambio de paradigma en el abordaje de la enfermedad, se inscribe dentro de un enfoque prudente, condicionado por la necesidad de balancear riesgos y beneficios en un terreno clínico aún complejo.

Diferencias entre los datos del ensayo y las estimaciones de Eli Lilly

Consultados por Redacción Médica, Eli Lilly defiende que la recomendación de uso según el genotipo ApoE ε4 no supone una exclusión tan relevante como se podría interpretar. La compañía señala que, si bien en el ensayo clínico pivotal la caracterización genética posterior mostró un 17 por ciento de pacientes homocigotos, la prevalencia de este subgrupo en la población española con Alzheimer en fase inicial es inferior, situándose en torno al 5 por ciento según datos epidemiológicos recientes. Fuentes de la compañía consideran que esa es la proporción real de pacientes que quedaría fuera de la indicación aprobada. Este planteamiento contrasta con la referencia los datos del ensayo clínico sobre los que se sustenta la autorización del fármaco, y que reflejan una proporción superior de pacientes excluidos (el citado 17%).

En cuanto al beneficio terapéutico, la farmacéutica subraya que la ralentización del 29 por ciento del deterioro cognitivo y funcional observada en la escala CDR-SB frente a placebo no solo es estadísticamente significativa, sino clínicamente relevante. Además, destacan que durante las 76 semanas de tratamiento se redujo un 37 por ciento el riesgo de progresión a la siguiente etapa de la enfermedad, lo que consideran un dato de gran trascendencia clínica.

Respecto a los efectos adversos, Lilly precisa que alrededor del 95 por ciento de los casos de ARIA fueron asintomáticos y que solo un 1,6 por ciento se consideraron graves, con necesidad de hospitalización. Añaden que la nueva pauta de dosificación de Kisunla, recientemente aprobada también en Estados Unidos por la FDA, ha logrado reducir en más de un 40 por ciento el riesgo de estos eventos.

Por último, la compañía aclara que, aunque la resonancia magnética es necesaria para el seguimiento del tratamiento, el diagnóstico de Alzheimer precoz puede realizarse no solo mediante PET, sino también a través de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo o en sangre. En su opinión, esta última vía facilitará el diagnóstico y acceso al tratamiento en fases más tempranas de la enfermedad.