Enrylaze: eficacia enzimática pero sin datos de beneficio clínico directo

El Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT) publicado el pasado 19 de mayo de 2025 por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps) analiza la crisantaspasa recombinante (Enrylaze) como parte del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el linfoma linfoblástico (LLB) en pacientes que han desarrollado hipersensibilidad o inactivación silente frente a la asparaginasa derivada de Escherichia coli.

Un documento que deja amplias dudas de cara la financiación de este fármaco de Jazz Pharmaceuticals , pues avala su actividad farmacológica como sustituto eficaz de la asparaginasa en estos contextos, pero también recoge elementos que limitan el alcance de su posicionamiento clínico y, por tanto, pueden condicionar su eventual financiación pública.

En este contexto, Redacción Médica ha recabado las valoraciones de fuentes de Jazz Pharmaceuticals Iberia, quien responde punto por punto a las principales cuestiones metodológicas, clínicas y regulatorias que plantea el documento. A continuación, se confrontan los contenidos del IPT con las explicaciones ofrecidas por el laboratorio.

El IPT subraya que el estudio pivotal AALL1931, en el que se basa la autorización de Enrylaze, es un ensayo de un solo brazo, sin grupo comparador ni aleatorización. Esto, señala el documento, impide atribuir con certeza los resultados obtenidos exclusivamente a la administración del fármaco y limita la interpretación de su impacto en resultados clínicos relevantes como la supervivencia o la calidad de vida. En este sentido, desde Jazz Pharmaceuticals recuerdan la importancia del "contexto en el que se desarrollan los medicamentos huérfanos, concretamente para enfermedades raras en las que la población de pacientes es intrínsecamente reducida y los ensayos aleatorios a gran escala tradicionales a menudo no son viables". "En tales casos, los criterios de valoración sustitutivos son un método científicamente aceptado y reconocido por las autoridades reguladoras para demostrar la eficacia, especialmente cuando se trata de necesidades médicas urgentes no cubiertas", matizan.

Asimismo, el laboratorio defiende que "el diseño de brazo único es un enfoque científicamente aceptado para evaluar productos de asparaginasa, especialmente en contextos con poblaciones reducidas o en las que existen limitaciones éticas o logísticas para realizar ensayos aleatorizados". Añade que tanto la FDA como la EMA avalaron este diseño y que "el diseño fue aceptado por las agencias regulatorias dentro de los procedimientos establecidos para esta clase terapéutica".

Enrylaze ha demostrado mantener niveles séricos de actividad mínima de asparaginasa (NSAA) ≥ 0,1 UI/ml en más del 90 % de los pacientes a las 48 y 72 horas, lo que se asocia con una depleción eficaz de la asparagina, necesaria para inducir apoptosis en células leucémicas. Así se recoge tanto en el IPT como en la información proporcionada por Jazz.

Sin embargo, el informe señala que no se evaluaron otros desenlaces clínicos como la supervivencia libre de eventos, la remisión completa o la calidad de vida. El laboratorio explica que “el NSAA ≥ 0,1 UI/ml es un marcador validado que correlaciona con la eficacia terapéutica” y remarca que “las autoridades reguladoras lo aceptaron como sustituto clínicamente relevante”, aunque reconoce que “se necesitan más datos de uso en práctica clínica para consolidar el valor terapéutico completo”.

Otro aspecto que destaca el IPT es que la mayoría de los participantes del ensayo eran menores de 18 años (86 %), lo que limita la extrapolación de resultados a población adulta. A ello se añade que reacciones adversas como hepatotoxicidad o pancreatitis fueron más frecuentes en pacientes adultos, según el propio informe.

Sobre este punto, fuentes de Jazz apuntan que “la LLA y el LLB son entidades de predominancia pediátrica”, y justifica la composición de la muestra. No obstante, señala que un análisis post hoc por edad y etnia no mostró diferencias clínicamente significativas en seguridad o eficacia, y que “los modelos farmacocinéticos poblacionales no sugieren necesidad de ajustar dosis por edad”.

El IPT recoge que el 74 % de los pacientes experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento, de los cuales más de la mitad fueron de grado 3 o 4. También informa que el 51 % de los pacientes desarrollaron anticuerpos antifármaco (ADA) y un 5 % anticuerpos neutralizantes, aunque no se observó una pérdida evidente de eficacia en estos casos.

Desde Jazz Pharmaceuticals, se defiende que estos resultados son consistentes con lo observado en tratamientos con otras formulaciones de asparaginasa, y que “la inmunogenicidad fue evaluada mediante una estrategia integral de pruebas ADA, farmacocinética y monitorización clínica”. El laboratorio señala además que la aparición de ADA no afectó de forma significativa los niveles de NSAA ni se tradujo en pérdida de eficacia clínica.

La alternativa terapéutica, disponible en el mercado

También resulta muy relevante en este proceso el hecho de la disponibilidad de Erwinase, la otra asparaginasa derivada de Erwinia chrysanthemi. El IPT señala que, si bien la crisantaspasa recombinante fue desarrollada en un contexto de desabastecimiento global, recuerda que Erwinase está nuevamente disponible desde 2021, lo que puede relativizar la necesidad urgente de una alternativa.

Más allá de los datos clínicos, el laboratorio destaca algunos aspectos prácticos de Enrylaze que no están detallados en el IPT: su formulación lista para usar (sin necesidad de reconstitución), y la posibilidad de elegir entre administración intramuscular o intravenosa, así como entre dos esquemas de dosificación (cada 48h o lunes/miércoles/viernes). Esto, según la empresa, “facilita su incorporación en hospitales con limitaciones de personal o infraestructura los fines de semana”.

El IPT concluye que Enrylaze puede ser una opción terapéutica útil para pacientes con LLA/LLB que no pueden continuar con asparaginasa derivada de E. coli, aunque no se ha demostrado su impacto en resultados clínicos como la supervivencia. También advierte que la seguridad en adultos debe ser estrechamente monitorizada y que la interpretación de eficacia debe hacerse con cautela al tratarse de un marcador subrogado y sin comparador directo.

Desde Jazz Pharmaceuticals se defiende que Enrylaze responde a una necesidad médica crítica no cubierta y permite completar el tratamiento sin interrupciones, lo que está asociado con mejores desenlaces clínicos según la literatura científica disponible.