Pablo Molina analiza causas, cómo se ha venido tratando, las limitaciones actuales y esperanzas en nuevos tratamientos

"Los pacientes con prurito grave aumentan el riesgo de mortalidad un 20%"
Pablo Molina, nefrólogo del Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia.


19 abr 2022. 09.10H
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Pablo Molina, nefrólogo del Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia, explica cómo el prurito es el síntoma más frecuente en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), cómo condiciona de forma determinante su calidad de vida y cómo podría incluso afectar a su supervivencia. Además, analiza las carencias de su abordaje, sobre todo farmacológicas, por falta de eficacia y por efectos de adversos graves, y cómo la llegada de difelikefalin, ya aprobado en Estados Unidos, abre una vía de esperanza para los pacientes españoles cuando se apruebe finalmente por la EMA.

¿Cómo definiría y qué características clínicas presenta el prurito asociado a la enfermedad renal crónica (Pa-ERC)?

El prurito en general se define como esa sensación desagradable que provoca el deseo de rascarse y es el síntoma más frecuente asociado a la enfermedad renal crónica (ERC). Hace unos años se le conocía como prurito urémico, pero se ha modificado este concepto. Realmente, el aumento de toxinas en sangre no siempre lleva aparejada esta sensación de aumento de deseo de rascarse. En el fracaso renal agudo es raro que los pacientes presenten prurito, a pesar de tener mayor acúmulo de toxinas en sangre que en la ERC, en la que pudiendo no tener cifras tan altas de urea y otras toxinas tan altas en sangre, presentan muchísima prevalencia de este síntoma.

Así, el concepto clásico de prurito urémico ha sido sustituido por el de prurito asociado a la ERC (Pa-ERC), y se define como el prurito que aparece en pacientes con esta enfermedad, en ausencia de otras causas que pudiesen justificarlo (alergias, dermatitis de contacto o algún tipo de infección, entre otros).

El espectro clínico del Pa-ERC es muy variable. Respecto a su distribución, la mitad de los pacientes lo tienen en todas partes del cuerpo, mientras que la otra mitad lo presenta localizado en un solo lugar: en la cara, en la espalda, en el brazo, etc. Sí que es verdad que se siente habitualmente de forma simétrica (en ambos lados del cuerpo). En cuanto a la intensidad, también es muy variable. Hay quien percibe esa sensación, pero no les dificulta en su día a día, pero en otros casos, puede llegar a tener una repercusión altísima. Nos encontramos con pacientes a quienes les afecta gravemente al sueño y a su calidad de vida.

¿Cree que el Pa-ERC está bien diagnosticado?

El prurito está infradiagnosticado. El hecho de que durante años se desconocieran las causas del mismo, y de que no dispusiéramos de un tratamiento eficaz ha hecho que tanto los pacientes como los profesionales sanitarios que los atienden, normalmente lo obvien. Sin embargo, cuando se han hecho estudios utilizando escalas que permiten cuantificar el prurito, nos encontramos que entre el 30% y el 50% de los pacientes en diálisis presentan este síntoma. Un síntoma que es incluso mayor en personas de edad avanzada, con comorbilidades, en los que puede alcanzar a tres de cada cuatro pacientes.
  
¿Cómo se diagnostica el prurito?

Para su diagnóstico contamos con distintas escalas que se han validado a lo largo de los años. Existen tres grandes grupos de estas escalas. La primera, es de gravedad, que nos permite cuantificarla. La más utilizada es la analógica visual. Es una escala adaptada de la del dolor crónico. Al paciente se le pregunta sobre el síntoma y se le presenta una escala del 1 al 10, dejando que señale el grado de intensidad.

Además, existen otros dos tipos que nos posibilitan, por un lado, determinar las características del prurito (distribución frecuencia, etc.), que serían las escalas multidimensionales, y, por último, las escalas de calidad de vida, que nos cuantifica la repercusión del prurito tanto en la esfera física como psíquica del paciente.


"Atribuir al calcio o al fósforo un papel central en la génesis del prurito es un mito"



¿En qué medida puede afectar el prurito a la calidad de vida de los pacientes?

Desde hace años se sabe que el prurito se asocia a peor calidad de vida e, incluso, a un peor pronóstico vital. Así, el prurito es un marcador de peor calidad de vida tanto física como mental. Pero es que, además, se ha visto que aquellos pacientes con un mayor grado de prurito también presentan un mayor riesgo de muerte, siendo hasta un 20% mayor en este grupo de pacientes, respecto a los que no presentan prurito.

Siempre se ha considerado que las toxinas urémicas o las alteraciones del metabolismo óseo-mineral son la principal causa del prurito. ¿Es eso cierto o podría ser un mito?

Históricamente se ha relacionado el aumento de las toxinas urémicas en sangre, que incluiría también alternaciones del metabolismo óseo-mineral (como el calcio, el fósforo o la hormona paratiroidea), como factores de prevalencia e intensidad del prurito. Sin embargo, eso podría ser verdad hace treinta o cuarenta años, cuando el tipo de diálisis que se llevaba a cabo era muy básica, o cuando el tratamiento del hiperparatiroidismo era muy limitado y se basaba en un excesivo uso de quelantes cálcicos y vitamina D.
Afortunadamente, en estas últimas décadas hemos aprendido a realizar una diálisis de mucha mayor calidad, que depura mejor las toxinas, y, en paralelo, hemos aprendido a controlar mucho mejor las alteraciones del metabolismo óseo-mineral. Sin embargo, nos hemos encontrado que pese a corregir todas estas alternaciones, los pacientes siguen teniendo prurito, por lo que, en el momento actual, atribuir al calcio o al fósforo un papel central en la génesis del prurito es un mito. Lamentablemente, un gran número de nefrólogos continúan pensando que aumentando el tiempo de diálisis o corrigiendo el fósforo se puede terminar con este síntoma. Ojalá fuera tan sencillo, porque no lo es.

¿Cuáles son los principales factores que contribuyen a la aparición del prurito y cuál cree que puede tener mayor peso?

La etiopatogenia del Pa-ERC es compleja y sigue sin estar del todo aclarada, aunque sen los próximos años se han descrito potenciales mecanismos implicados en la aparición y transmisión del mismo, existiendo cuatro grandes factores vinculados al prurito.
El primero, la sequedad cutánea inherente a la ERC avanzada. Se ha visto que cuando el paciente tiene prurito, mejorando su hidratación se consigue disminuir el síntoma. Sin embargo, también nos encontramos pacientes que están bien hidratados y que presentan un prurito intenso que afecta a su calidad de vida. Por tanto, no es tanto un factor causal como amplificador del prurito.
El segundo factor sería la alteración en la respuesta inmune y el estado inflamatorio crónico asociado a la uremia. Esa inflamación, con la liberación de ciertas citoquinas y la activación de ciertos mediadores inflamatorios, es capaz, per se, de estimular las terminaciones nerviosas que transmiten la sensación de prurito, denominados pruritoceptores. 

La desregulación del sistema opioide endógeno y la neuropatía urémica sería un tercer factor fundamental. Se ha visto que los pacientes con neuropatía asociada a ERC tienen mayor grado de prurito. Dicha sensación de prurito viaja por dos vías neuronales, por neuronas histaminérgicas o por vías no dependientes de la histamina. Esto explica por qué los antihistamínicos no han conseguido mostrarse eficaces en la reducción del Pa-ERC.   Más recientemente se ha observado que en la ERC hay un desbalance entre receptores opiáceos mu y kappa, estando estos últimos disminuidos. Los receptores opioides mu estimulan la sensación de prurito y esto se ve, por ejemplo, en los pacientes oncológicos tratados con fármacos opiáceos, los cuales estimulan este receptor y amplifican el prurito. Sin embargo, los receptores kappa bloquean la vía neural del prurito tanto a nivel central como periférico (pruritoceptores). Por tanto, si estimulamos los receptores kappa vamos a ser capaces de bloquear las aferencias neuronales que llevan la sensación del prurito.

El cuarto factor que contribuye a la aparición del prurito es el acúmulo de toxinas. Eso explica porqué ciertos tipos de técnicas de diálisis pueden, al menos parcialmente, disminuir la intensidad del prurito, o como el restablecimiento de la función renal mediante el trasplante, muchas veces es capaz de resolverlo.


"Difelikefalin consigue una mejoría no solo en el prurito sino también en la calidad de vida del paciente"



¿Puede describir brevemente la fisiopatología del Pa-ERC?

El prurito se origina en la piel por activación de receptores específicos (pruritoceptores) mediante diversas sustancias que incluyen prostaglandinas, histamina, citoquinas, neuropéptidos (como la sustancia P), proteasas y toxinas urémicas (como la β2-microglobulina). Dichas sustancias, denominadas pruritógenos, son liberadas por queratinocitos, linfocitos, mastocitos, neuronas u otras células presentes en la epidermis y la dermis. Los estudios actuales sugieren que los receptores opioides periféricos también juegan un papel fundamental en la modulación del prurito. Mientras que los mu ejercen un papel inductor, el estímulo del kappa inhibiría la producción del Pa-ERC, tal y como ha demostrado el tratamiento con difelikefalin, una agonista selectivo de dicho receptor periférico. Como he comentado, existen dos vías neuronales, una dependiente de la histamina y otras no histaminérgicas. Cuando la sensación de prurito llega desde la neurona aferente a la médula espinal, se producen una serie de sinapsis en los cuales están implicados ciertos receptores opiáceos y sustancias gabaérgicas, entre otros. El caso es que nos encontramos de nuevo que en la ERC hay también a nivel central un déficit de receptores opiáceos kappa y un exceso de receptores opiáceos mu. De manera que al final distintas aferencias transmiten la sensación de prurito y que ésta se amplificará según qué receptores opioides y neurotransmisores predominen.   

¿Cómo se trata habitualmente el prurito?

Hay algún estudio muy interesante, de varios miles de pacientes y varios cientos de nefrólogos de distintos países, que apunta a que la primera media que toman los nefrólogos cuando se enfrentan al prurito es intentar mejorar las alteraciones del metabolismo óseo-mineral, como son los niveles elevados de fósforo, o intentan aumentar la dosis de diálisis. De hecho, sólo el 10% se centra en el uso de medicamentos para paliar este síntoma.  De este porcentaje, la gran mayoría de profesionales lo que indican son los antihistamínicos orales o combinación de tratamiento tópico con antihistamínicos o con corticoides. Estos fármacos no son eficaces y pueden presentar complicaciones serias por efectos secundarios.

Hoy en día sólo la gabapentina y la pregabalina serían los dos únicos fármacos que tenemos disponibles para frenar de una manera eficaz el prurito. Además de que su uso está fuera de ficha técnica, el problema es que la dosificación de estos fármacos en pacientes con ERC es complicada. La aparición de efectos secundarios en los pacientes en diálisis se produce en unas dosis mucho menores que en la población general.  Y así nos encontramos que estos fármacos pueden producir con gran frecuencia mareos y somnolencia, lo que puede ocasionar muchos problemas para estos pacientes, que tienen muy limitada la capacidad de depurar estos fármacos.

¿Qué grado de satisfacción tienen los nefrólogos con las opciones terapéuticas disponibles?

Bajo. Las opciones terapéuticas son escasas. Más allá de la gabapentina y la pregabalina, también se ha visto que la utilización de fototerapia con rayos ultravioleta B puede mejorar el prurito en algunos pacientes, aunque su efecto es limitado y no se puede alargar en el tiempo. La otra opción son los emolientes, si bien, sólo es útil para tratar a aquellos pacientes que además de prurito presentan piel seca. 

En el estudio DOPPS se ha objetivado que los antihistamínicos son el tratamiento de elección para el Pa-ERC. ¿Cuál es tu opinión?
Como hemos comentado, el tratamiento con antihistamínicos no es eficaz porque el prurito viaja por vías neuronales independientes de la histamina, y además su uso no está exento de efectos adversos. En algún paciente si el prurito es muy rebelde y se exacerba por la noche y le impide dormir, a lo mejor la administración nocturna le podría aliviar, pero probablemente más por su efecto sedante que por su efecto sobre el prurito. Pero no es una solución para una situación de vigilia en la que este tipo de fármacos pueden producir muchos problemas en forma de somnolencia y mareo.

La FDA ha aprobado un nuevo tratamiento para el Pa-ERC ¿Qué beneficios puede aportar este fármaco?

La FDA ha aprobado un fármaco que es un agonista selectivo de los receptores opioides kappa periféricos. Es un fármaco en el que se depositan muchas esperanzas. Es selectivo, por lo que se distribuye solo en el sistema nervioso periférico. De tal manera que es capaz de estimular el receptor opioide kappa sin producir sintomatología central, y sin crear fenómenos de tolerancia ni dependencia. Y se ha visto ya en dos ensayos pivotales, los que han permitido la aprobación del fármaco, que es efectivo su uso en el Pa-ERC moderado o grave.

Se administra 3 veces a la semana y coincidiendo con las sesiones de diálisis, de modo que el perfil para su cumplimentación es muy favorable, no añadiendo sobrecarga de pastillas a nuestros pacientes muchas veces polimedicados. En los ensayos clínicos el paciente iba a su sesión de diálisis y al finalizar la misma se le administraba el tratamiento. Difelikefalin, que es el principio activo de este fármaco, es el primero en su clase y consigue una mejoría no solo en el prurito, sino también en la calidad de vida del paciente. 
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