Un hito en Hematología refuerza la seguridad en CAR-T: "Hay beneficios"

El Instituto Oncológico Tisch de la Facultad de Medicina Icahn de Mount Sinai (Estados Unidos) ha documentado la investigación de un caso donde un hombre de 51 años con mieloma múltiple fue tratado con terapia CAR-T dirigida contra un antígeno de células B y después desarrolló un linfoma de células T raro y agresivo con rápida afectación cutánea, sanguínea y medular. Y es que, tras la combinación de quimioterapia convencional y el anticuerpo anti-CCR4, el paciente logró entrar en remisión completa de los dos cánceres.

El facultativo Carlos Fernández de Larrea, responsable del Servicio de Hematología del Hospital Clínic de Barcelona y miembro de la junta directiva de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), señala en Redacción Médica que es "muy poco frecuente que aparezcan otros cánceres hematológicos luego del tratamiento con CAR-T" y asegura que, en estos casos, "el beneficio supera los riesgos". 

El anticuerpo anti-CCR4 y un "caso excepcional"

Pero, sin duda, el foco de la investigación se encuentra en el anticuerpo anti-CCR4: "Es mogamulizumab, un anticuerpo que está aprobado ya para el tratamiento de linfomas T de la piel, como micosis fungoide y síndrome de Sézary, y que utilizamos en nuestra práctica clínica en estos casos según la indicación aprobada". De Larrea comenta que la peculiaridad en este contexto es que, "pese a no ser un linfoma primario de la piel, expresaba CCR4 en gran cantidad, por lo que se pensó que dicho anticuerpo sería activo".

"Los casos de linfomas T en la piel no asociados a terapia CAR-T previa pueden no estar limitados a este órgano, produciendo afección de ganglios linfáticos, médula ósea y otros órganos. En combinación con quimioterapia, el paciente parece haber alcanzado una remisión completa del linfoma", explica el hematólogo. Por esta razón, indica que se trata de un "caso excepcional" y "un hito" dada la "baja frecuencia de incidencia y a la respuesta excepcional a los tratamientos, validando las estrategias de Medicina de Precisión en Hematología" y siendo característico también "que hayan detectado la sensibilidad a quimioterapia convencional y al anticuerpo monoclonal contra CCR4 utilizando un sistema in vitro para analizar la sensibilidad a fármacos". En el futuro, revela, "se prevé que se puedan utilizar herramientas moleculares para predecir caso a caso la sensibilidad a diversos medicamentos y poder individualizar los tratamientos específicamente según las características de la neoplasia hematológica".

Terapias CAR-T en España

En cuanto a los criterios clínicos para acceder a terapias CAR-T contra el mielanoma múltiple en España, el facultativo afirma que existen dos vías aprobadas por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y "con reembolso en nuestro país". Uno de ellas es la primera terapia dirigida al antígeno BCMA aprobada por la Comisión Europea y "que puede indicarse tan pronto como en la segunda línea de tratamiento, en pacientes que sean refractarios a lenalidomida y hayan ya recibido al menos bortezomib previamente". Es un tratamiento innovador de linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dirigido al antígeno de maduración de células B (BCMA), una proteína que se expresa ampliamente en las células del mieloma. Además, de Larrea señala que ya está disponible "a partir de la cuarta línea, en pacientes que hayan recibido las tres principales familias de fármacos que se utilizan en esta enfermedad".

La otra es la CAR-T ARI-0002h, desarrollada por el Hospital Clínic de Barcelona y ya aprobada el año pasado tras más de dos años de espera por a Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps). "Está disponible "bajo exención hospitalaria para pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos dos líneas de tratamiento y hayan sido expuestas a las tres familias de fármacos (inmunomoduladores, inhibidores de proteasoma y anticuerpos monoclonales contra CD38)", señala el facultativo. Para acceder estos fármacos, recuerda que se solicita a un comité de expertos centralizado "que aprueba caso a caso siguiendo estas indicaciones", administrándose así en los centros autorizados.

Actualidad y frecuencia de cánceres hematológicos

De Larrea asegura que las terapias CAR-T actuales son "seguras y con una baja incidencia de complicaciones a largo plazo". Sin embargo, reconoce que "muchos grupos trabajamos para que cada vez se presenten menos complicaciones a corto, mediano y largo plazo" y luchan para incrementar su eficacia contra los cánceres hematológicos para las que fueron diseñadas. Esto, dice, se traduciría en "una mayor proporción de pacientes libres de enfermedad el mayor tiempo y con la mejor calidad de vida posible".

Por eso, respecto a la investigación, insiste en que los cánceres hematológicos en pacientes con mieloma múltiple no son frecuentes tras el tratamiento con células CAR-T, aunque "se puede dar algún caso de neoplasias mieloides (síndromes mielodisplásicos y leucemias agudas mieloides)". Entonces, ¿por qué puede ocurrir algo así? De Larrea observa que "los pacientes con enfermedades malignas hematológicas que reciben células CAR-T ya han recibido muchas líneas de tratamiento previo y reciben además quimioterapia previa al tratamiento con células CAR-T". Esto, junto con la edad, supone un factor de riesgo para desarrollar otros cánceres hematológicos.

En "muy raras ocasiones", continúa el hematólogo, "la inserción del virus utilizado para generar las células CAR-T por si mismo puede generar el linfoma, al incorporarse en una parte sensible del genoma. En este caso se trataba de un gen supresor de tumores, que normalmente nos protegen del desarrollo de cáncer. El paciente presentaba otras alteraciones genómicas, llamadas hematopoyesis clonal, que podrían haber contribuido también". Y respecto a los linfomas T, igualmente infrecuentes, "pueden tener tener un patrón de diseminación en varios órganos rápidamente". Es cierto que "la afección de la piel ha sido una de las más frecuentes descritas en estos casos de linfoma T tras CAR-T", pero en cambio destaca que, en la investigación, los autores solo encontraron 7 casos de estos linfomas T tras terapia con CAR-T, "pese a haberse tratado ya miles de pacientes con mieloma en el mundo con células CAR-T".