La Paz logra una prometedora CAR-T de doble diana para jóvenes con leucemia

Un equipo del Hospital Universitario La Paz, en Madrid, ha logrado aplicar con éxito una terapia de células CAR-T de doble diana (dirigida simultáneamente contra los antígenos CD19 y CD22) en un grupo de pacientes pediátricos, adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL) refractaria o en recaída. El trabajo, realizado bajo uso compasivo y condiciones de fabricación GMP (buenas prácticas de fabricación), se centra en una cohorte de diez personas menores de 24 años, la mayoría con un historial clínico especialmente complejo: nueve estaban en recaída y uno presentaba enfermedad refractaria, seis ya habían recibido un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos y siete habían sido tratados previamente con CAR T anti-CD19 (tisagenlecleucel). Dos pacientes tenían síndrome de Down y, en cuatro casos, la carga tumoral antes de la linfodepleción superaba el 5% de blastos en médula ósea.

A los 28 días de la infusión, ocho de cada diez pacientes habían alcanzado respuesta completa o completa con recuperación hematológica incompleta, y siete de ellos sin enfermedad mínima residual detectable. Cinco recibieron un trasplante alogénico como consolidación antes de los tres meses, y otros dos (que sufrieron recaídas tempranas) también pudieron someterse a trasplante tras recibir tratamiento de rescate. En total, siete de los diez pacientes fueron trasplantados y todos ellos seguían vivos al cierre del seguimiento, con una media de 18 meses. La supervivencia global a los 18 meses fue del 70% (intervalo de confianza del 95%: 47–100%) y la supervivencia libre de eventos, del 32% (IC 95%: 11–91%). Los investigadores señalan que el uso de producto fresco, frente al congelado, se asoció a mejores resultados dentro de esta serie.

La toxicidad estuvo estrechamente ligada a la carga tumoral previa. Nueve pacientes desarrollaron síndrome de liberación de citocinas (CRS), que fue grave en tres de ellos. Estos tres casos coincidieron con neurotoxicidad (ICANS) grave y niveles elevados de IL-6, LDH y ferritina, además de presentar la mayor carga tumoral inicial, entre el 75% y el 87%. Cinco personas desarrollaron un síndrome hemofagocítico asociado a células efectoras inmunes (IEC-HS), complicación frecuente en terapias CAR T de este tipo. Un paciente con síndrome de Down falleció el día 26 tras la infusión a causa de una neumonía por Pneumocystis jirovecii.

El gran reto: reducir la carga tumoral antes de la infusión CAR-T

En el análisis de persistencia, las CAR-T alcanzaron su pico de expansión entre los días 7 y 21 posteriores a la infusión, con predominio de linfocitos T CD8+. Pese a la doble diana, la terapia no evitó recaídas mediadas por escape antigénico: se detectaron mutaciones en CD19 y pérdida o disminución de la expresión de CD22 en algunos pacientes, uno de ellos con alta expresión de PD-L1, posible mecanismo de evasión tumoral.

Los autores concluyen que la combinación de CAR-T anti-CD19/CD22 con trasplante alogénico temprano es una estrategia prometedora para pacientes sin alternativas terapéuticas, aunque advierten que reducir la carga tumoral antes de la infusión sigue siendo un desafío crucial para minimizar la toxicidad y mejorar la eficacia. Un ensayo clínico de fase I, actualmente en marcha en el mismo centro (REALL_CART, NCT06709469), busca confirmar estos hallazgos y aportar evidencia sobre aspectos como el impacto del producto fresco, el papel de las subpoblaciones T y la monitorización de PD-1/PD-L1 para prevenir recaídas tempranas.