El envejecimiento reactiva las células cancerosas del melanoma latente

Una investigación de laboratorio ha demostrado que los cambios inducidos por la edad en lugares distantes, como el pulmón, pueden reactivar eficazmente las células latentes y hacerlas crecer. Así lo han demostrado investigadores del Centro Oncológico Johns Hopkins Kimmel y de la Escuela de Salud Pública Johns Hopkins Bloomberg (Estados Unidos). Las células cancerosas que escapan de un tumor primario pueden sembrarse en tejidos distantes del tumor, pero pueden tardar varios años o décadas en convertirse en cánceres metastásicos completos. La comprensión de la latencia tumoral, el proceso por el que esto ocurre, era incompleta.

En su trabajo, publicado en la revista científica 'Nature', los investigadores descubrieron que los cambios relacionados con la edad en los factores secretados por los fibroblastos pulmonares, células normales no cancerosas en las proximidades del tumor, facilitaban una vía para el crecimiento de las células de melanoma latentes. Los cambios relacionados con la edad en el microambiente de la piel suprimieron el crecimiento de las células del melanoma pero impulsaron su diseminación, sembrando la mortal propagación del cáncer a órganos distantes.

El envejecimiento puede desempeñar un papel en el desarrollo de las metástasis del cáncer. El estudio descubrió que cuando se inyectaban células de melanoma en la piel de ratones jóvenes (de 8 semanas de edad, equivalente a un adulto joven) y mayores (de 18 meses de edad, equivalente a seres humanos de 55 a 65 años), éstas viajaban a los pulmones a ritmos similares inicialmente, pero en el pulmón envejecido crecían rápidamente y formaban tumores más grandes, mientras que en el pulmón más joven tendían a permanecer como colonias pequeñas de una o dos células.

Los investigadores cultivaron células de melanoma junto con fibroblastos de piel humana o de pulmón (células comunes que ayudan a mantener la estructura de los tejidos y a reparar las lesiones) procedentes de donantes sanos jóvenes (menores de 35 años) o mayores (por encima de 55 años).

¿Cómo crecen las células cancerosas del melanoma con la edad?

Las células de melanoma en el entorno de fibroblastos de pulmón envejecidos aumentaron drásticamente su proliferación en comparación con las de un entorno de fibroblastos de pulmón jóvenes. Por el contrario, las células de melanoma en un microambiente de fibroblastos de piel envejecida proliferaron más lentamente en comparación con los fibroblastos de piel joven. Los estudios de laboratorio de las células de melanoma sugieren que los cambios en los factores secretados por los fibroblastos eran clave para promover estas diferencias.

A continuación, el equipo del estudio realizó un análisis proteómico (un estudio de las proteínas) de los factores secretados por los fibroblastos pulmonares humanos sanos, jóvenes y envejecidos. El equipo identificó cambios en la vía de señalización WNT, concretamente en las proteínas secretadas relacionadas con frizzled (SFRP) que regulaban la WNT5A, una proteína implicada en varios procesos, entre ellos la metástasis del melanoma.

WNT5A, el regulador que activa las células del melanoma

Los investigadores descubrieron que WNT5A es un regulador maestro en la activación de la latencia de las células de melanoma en el pulmón, lo que permite la diseminación eficiente, la siembra y la supervivencia de las células de melanoma en nichos metastásicos, pero suprimiendo su crecimiento.

"Estos cambios eran muy consistentes con un fenómeno en el melanoma que llamamos cambio de fenotipo, en el que el melanoma existe en un estado de crecimiento o de invasión. Lo que nuestros datos demostraron es que estas células utilizan diferentes brazos de la vía WNT para alternar entre estos dos estados. Cuando la vía de señalización WNT5A está activada, las células son muy invasivas pero no muy proliferativas y no crecen rápidamente. En cambio, cuando la vía de señalización de WNT5A se suprime, las células crecen mucho más rápido", apuntan los investigadores.

La reprogramación de los fibroblastos pulmonares inducida por la edad aumenta la secreción de la proteína sFRP1, que inhibe WNT5A y permite el crecimiento metastásico. El equipo también identificó los receptores de tirosina quinasa AXL y MER, que desempeñan un papel en la proliferación celular normal, como ayudantes que promueven el proceso de inactividad a reactivación.