Nicola D’Amelio (dcha.), profesor visitante Fundación Occident, con Jorge Martínez Torrecuadrada, jefe de la Unidad de Producción de Proteínas del CNIO /MadMoviex. CNIO
"Se podría tratar el cáncer de colon tomando un yogur"
El investigador Nicola D'Amelio desarrolla junto con el CNIO 'péptidos interferentes' fabricados por bacterias probióticas para cortar las señales de resistencia al tratamiento que hacen crecer al tumor
En Oncología, una de las grandes barreras frente al cáncer es la resistencia al tratamiento. Muchas terapias dirigidas funcionan bien al principio, pero con el tiempo el tumor muta, altera el punto exacto por el que actúa el fármaco y la terapia que mantenía a raya la enfermedad deja de ser efectiva.
Nicola D'Amelio, químico e investigador de la Universidad de Picardie Jules Verne, en Amiens (Francia), que ha pasado parte del verano en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en calidad de Profesor Visitante Fundación Occident, ha desarrollado una propuesta de terapia contra el cáncer de colon que no deja de sorprender.
Esta estrategia combina dos piezas poco habituales: unas pequeñas proteínas diseñadas a medida, los péptidos interferentes, capaces de cortar las señales que ordenan crecer al tumor, y un vehículo inesperado para llevarlas hasta él, las bacterias del yogur, modificadas para fabricar el fármaco dentro del propio cuerpo.
Junto al equipo de Jorge Martínez Torrecuadrada, ha puesto a prueba varios de estos péptidos en distintas líneas celulares, con unos primeros resultados que el centro califica de prometedores. El objetivo último, todavía lejano, es un tratamiento contra el cáncer de colon que el paciente pudiera, literalmente, comerse.
Un traductor impostor entre dos jefes de Estado
Para entender la estrategia, hay que asomarse a cómo se comunican las células. "El lenguaje celular se basa en interacciones de reconocimiento proteína-proteína", explica el investigador a Redacción Médica. Esas redes funcionan, dice, "como un circuito eléctrico" que transmite mensajes desde el exterior de la célula hasta su núcleo: un factor de crecimiento llega a la superficie y da la orden de multiplicarse. El péptido interferente rompe esa cadena colándose en medio, al reproducir solo una de las superficies de contacto de una proteína intermediaria. "Un poco como la mitad de una pieza de un rompecabezas", resume.
Para que se entienda mejor, el investigador establece una simple analogía. "El jefe de Estado español (el factor de crecimiento) quiere dar unas instrucciones al líder japonés de atacar a otro estado", que en la comparación sería la orden de proliferación descontrolada. Para eso necesita un traductor que domine los dos idiomas.
Y ahí entra el péptido: "El péptido interferente simula ser traductor, pero solo habla español; actúa como un traductor impostor que no sabe ni una palabra de japonés". El resultado es que el emisor se queda "interactuando con este falso traductor, perdiendo el tiempo, y el mensaje de guerra nunca llega a su destino final".
El péptido evita que el cáncer esquive el tratamiento
Lo interesante llega cuando el cáncer intenta esquivar el fármaco, que es justo lo que acaba pasando con muchas terapias dirigidas. "Las pequeñas moléculas orgánicas convencionales suelen funcionar bien al inicio; sin embargo, con el tiempo, el cáncer muta y altera el sitio de unión del fármaco, anulando así su efecto", describe D'Amelio.
"Nuestro enfoque utiliza las bacterias como auténticas biofábricas in vivo"
Con los péptidos interferentes, ese truco se vuelve contra el propio tumor. Como el péptido copia fielmente una superficie que ya existe en la naturaleza, si el cáncer muta para no reconocerlo, "automáticamente perderá también la capacidad de interactuar con la proteína endógena encargada de transmitirle la señal de crecimiento". Volviendo al ejemplo diplomático: el jefe español podría desenmascarar al traductor y pasarse al alemán para despistarlo, pero entonces tampoco se entendería con el traductor de verdad, que solo maneja español y japonés.
El investigador es prudente con la promesa. "En teoría, el péptido interferente no debería generar resistencia", matiza, aunque añade una cautela de fondo. "En la práctica científica sabemos que la resistencia siempre es una posibilidad latente". La expectativa, más que eliminarla, es "reducir drásticamente la probabilidad de que se desarrolle, o al menos prolongar significativamente el tiempo de respuesta".
¿Por qué un yogur y no una pastilla?
Nicola D’Amelio (dcha.), profesor visitante Fundación Occident, con Jorge Martínez Torrecuadrada, jefe de la Unidad de Producción de Proteínas del CNIO. /MadMoviex. CNIO
Si la idea de los péptidos es prometedora, fabricarlos es el gran cuello de botella. Son moléculas caras de sintetizar en el laboratorio y, sobre todo, frágiles: "Uno de los principales factores limitantes es su alta inestabilidad en los fluidos biológicos, debido a su rápida degradación por proteasas", apunta. De ahí el giro más llamativo del proyecto: en lugar de producirlos fuera, delegar el trabajo en bacterias.
"Nuestro enfoque utiliza las bacterias como auténticas biofábricas in vivo", detalla. Modificando su genoma, son los propios probióticos —los mismos microorganismos del yogur— los que sintetizan y secretan el péptido terapéutico. Y hay un segundo beneficio, quizá el más difícil de resolver por otras vías: la entrega. "El microorganismo actúa como un escudo protector que transporta la 'fábrica' del fármaco intacta hasta el sitio del tumor", que en el cáncer de colon es precisamente el intestino. Los primeros ensayos realizados en el CNIO, según la nota del centro, ya apuntan en esa dirección con resultados preliminares alentadores.
Usar cepas probióticas de uso alimentario "garantiza un perfil de seguridad bastante alto"
Del colon a otros tumores… y a los virus
¿Por qué empezar por el colon? Por una razón práctica: las bacterias necesitan un sitio donde asentarse, aunque sea temporalmente, para liberar el péptido. "No todas las regiones del cuerpo albergan un microbioma", recuerda D'Amelio, "pero órganos como el colon, la piel, el tracto respiratorio superior o las áreas genitales poseen su propia flora microbiana". Eso abre la puerta a usos que van más allá de la Oncología.
De hecho, el mismo método podría vehiculizar péptidos con acción antiviral eligiendo la bacteria adecuada para cada nicho. "Se podría plantear el uso de bacterias con acción antiviral contra el VIH para prevenir infecciones en las zonas genitales o anales", detalla el químico. ¿Y los tejidos que no tienen flora propia? "Podríamos recurrir a la tecnología de las vacunas de ARNm", de modo que sean las propias células diana las que fabriquen el péptido, sin necesidad de bacteria que haga de vector.
Sin embargo, una de las preguntas más frecuentes son los riesgos que puede tener el consumo de bacterias modificadas genéticamente. D'Amelio lo aborda sin rodeos: usar cepas probióticas de uso alimentario "garantiza un perfil de seguridad bastante alto". La cosa cambiaría en cuanto se saliera de ese terreno: emplear otras cepas o dirigir la terapia a nichos fuera del tracto gastrointestinal obligaría a "estudios preclínicos de bioseguridad y toxicidad más exhaustivos". Es decir, el yogur es también la vía más segura para dar los primeros pasos.
![Christopher Hoimes, Jeff Legos y Moitreyee Chatterjee-Kishore](["https:\/\/s1.redaccionmedica.com\/k\/imgp\/cms\/sanitaria2000\/104346.jpg?p=w:320\/h:240&h=eXTwI-xJ"])
Lo que falta: "¿Décadas? Quizás menos"
Conviene no adelantar acontecimientos, pues diseñar el péptido perfecto exige superar varios obstáculos a la vez. Entre ellos, el investigador señala algunos como que imite con exactitud la superficie de la proteína original, que se mantenga estable por sí solo, que resista la degradación, que atraviese la membrana para actuar dentro de la célula tumoral, que no dañe a las células sanas, que dure lo suficiente y que, encima, salga rentable producirlo.
Sin embargo, en todo este proceso, la inteligencia artificial se ha convertido en un aliado inesperado. De hecho, permite "ir más allá del cribado masivo de compuestos" para diseñar directamente moléculas muy específicas contra los oncogenes. Pero la historia está también llena de fracasos, por eso "el desarrollo de una cura real podría tardar décadas, o quizás menos. Esto dependerá en gran medida de la financiación y de la cantidad de investigadores dedicados a este campo", explica el químico.
Puestos a imaginar el día de mañana, el formato dependería del tumor. "Se podría tomar realmente un yogur para tratar un cáncer de colon; o bien utilizar un spray nasal para protegerse frente a la COVID, o aplicar una crema dermatológica en caso de un melanoma", describe. La aspiración es que la vía sea lo menos invasiva posible. "Como máximo, una inyección similar a la de las vacunas que casi todos recibimos durante la pandemia".
