Edición genética.
Logran 'silenciar' el virus de la hepatitis B al editar su ADN
Un tratamiento experimental mantiene inactivos los reservorios del virus y logra niveles indetectables de sus principales marcadores en hasta el 90% de los animales tratados
Un equipo de investigadores ha desarrollado una terapia experimental capaz de silenciar de forma prolongada el virus de la hepatitis B (VHB) sin necesidad de destruir su ADN. El tratamiento, denominado CRMA-1001, actúa sobre el material genético del virus y lo modifica para impedir que las células infectadas puedan utilizarlo para fabricar nuevos componentes virales.
Los resultados, publicados en Nature Biomedical Engineering, muestran que tres dosis del tratamiento consiguieron que hasta el 90 por ciento de los ratones tratados presentaran seis meses después niveles indetectables de dos de los principales indicadores de la infección: el ADN del virus y el antígeno de superficie de la hepatitis B. Se trata, sin embargo, de resultados obtenidos en modelos experimentales y todavía no en pacientes.
Por qué es difícil eliminar la hepatitis B
La hepatitis B crónica afecta aproximadamente a 250 millones de personas en todo el mundo y está relacionada con más de un millón de muertes cada año, principalmente por cirrosis y cáncer de hígado.
Uno de los motivos por los que resulta tan difícil curarla es que el virus puede permanecer dentro de las células del hígado en diferentes formas. Una de ellas, conocida como ADN circular cerrado, actúa como una especie de plantilla que permite al virus seguir produciendo las instrucciones necesarias para multiplicarse.
Además, partes del ADN del virus pueden quedar integradas dentro del propio ADN de las células hepáticas. Aunque esta segunda forma no sirve para fabricar nuevos virus completos, sí puede seguir produciendo proteínas virales.
Los tratamientos disponibles pueden controlar la infección y reducir la cantidad de virus, pero normalmente no consiguen eliminar estas reservas. Por eso, muchos pacientes necesitan medicación durante largos periodos y la infección puede reaparecer si se interrumpe el tratamiento.
En lugar de cortar, el tratamiento "apaga"
CRMA-1001 utiliza una estrategia diferente. En vez de cortar o destruir el ADN del virus, añade unas marcas químicas que hacen que ese ADN deje de estar activo. El sistema utiliza una molécula que reconoce una zona concreta del material genético del VHB y lleva hasta ella unas proteínas encargadas de añadir esas marcas. Este proceso, llamado metilación, funciona como una señal que dificulta que la célula pueda leer las instrucciones del virus.
La idea puede entenderse como colocar un interruptor de apagado sobre el ADN viral. El tratamiento no necesita permanecer mucho tiempo dentro de la célula: sus componentes desaparecen después de unos días, pero las modificaciones realizadas sobre el ADN pueden mantenerse durante mucho más tiempo.
Además, el sistema está diseñado para actuar tanto sobre el ADN viral que permanece libre dentro del núcleo de la célula como sobre el material viral que se ha integrado en el ADN humano.
Una sola dosis ya produjo efectos duraderos
Los investigadores probaron CRMA-1001 en diferentes modelos de ratón. En uno de ellos, una sola dosis produjo reducciones máximas de unas 3,4 unidades logarítmicas en el antígeno de superficie y de unas 2,3 unidades logarítmicas en el ADN del virus durante los seis meses de seguimiento.
En términos sencillos, una reducción de este tamaño significa que la cantidad de estos marcadores disminuyó varios cientos o miles de veces respecto a los niveles iniciales.
Cuando los animales recibieron tres dosis, separadas por un mes, el efecto fue todavía mayor. Hasta el 90 por ciento de los animales llegaron a los seis meses con niveles de antígeno de superficie y ADN viral por debajo del límite de detección de las pruebas utilizadas.
También funcionó sobre células humanas
El tratamiento no se probó únicamente en ratones. Los investigadores estudiaron su funcionamiento en células humanas infectadas con el virus de la hepatitis B y en células hepáticas humanas obtenidas de pacientes.
En estos experimentos, CRMA-1001 redujo alrededor de un 98% los niveles de algunos antígenos producidos por el virus. Los análisis también mostraron que el tratamiento había provocado la metilación del ADN viral, lo que respalda la idea de que el efecto observado se debe realmente al mecanismo de "apagado" diseñado por los investigadores.
¿Es seguro?
La seguridad es una de las cuestiones fundamentales antes de trasladar una terapia de este tipo a personas. Como CRMA-1001 modifica material genético, los investigadores comprobaron especialmente si podía provocar cambios no deseados en el ADN humano.
En los estudios realizados no detectaron modificaciones no deseadas en el genoma humano mediante los análisis utilizados. En primates no humanos, el tratamiento produjo aumentos temporales de enzimas relacionadas con el hígado únicamente con la dosis más alta estudiada.
Pese a los resultados, CRMA-1001 todavía no es un tratamiento disponible para personas. El estudio es preclínico: sus resultados proceden de células, ratones y primates, pero aún no de ensayos clínicos con pacientes. Esto significa que todavía habrá que comprobar si el tratamiento es seguro y eficaz en seres humanos, cuál sería la dosis adecuada y cuánto tiempo puede mantenerse el silenciamiento del virus en pacientes reales.
Los propios autores plantean el desarrollo clínico de CRMA-1001 como un tratamiento de duración limitada que podría llegar a conseguir una "cura funcional" de la hepatitis B: mantener el virus controlado, con pérdida sostenida del antígeno de superficie y sin ADN viral detectable, después de terminar el tratamiento.
