Una enciclopedia de las interacciones reguladoras entre potenciadores y genes humanos
Un estudio del ADN revela 92 millones de conexiones que regulan los genes
Se trata del mapa más completo hasta la fecha de las interacciones entre potenciadores y genes humanos, una herramienta que promete mejorar la interpretación de variantes genéticas y acelerar la investigación de enfermedades complejas
Comprender cómo se activan y desactivan los genes es una de las grandes cuestiones pendientes de la biología molecular. Un estudio publicado en Nature da ahora un paso decisivo al presentar el mayor catálogo elaborado hasta la fecha de las interacciones entre potenciadores y genes humanos, un recurso que podría facilitar la identificación de las causas genéticas de numerosas enfermedades y abrir nuevas vías para la medicina de precisión.
Los potenciadores son fragmentos de ADN que no codifican proteínas, pero desempeñan un papel esencial al controlar cuándo, dónde y con qué intensidad se expresa un gen. Aunque se sabía que estas secuencias reguladoras son fundamentales para el desarrollo y para muchas patologías, identificar con precisión qué potenciador regula cada gen seguía siendo uno de los mayores retos de la genómica.
Para afrontarlo, investigadores del consorcio internacional Encode han desarrollado una enciclopedia de las relaciones reguladoras del genoma humano. El trabajo recopila más de 92 millones de interacciones entre potenciadores y genes, obtenidas a partir de 1.458 muestras biológicas que representan 369 tipos celulares y tejidos distintos.
Del ADN no codificante a la medicina de precisión
La investigación combina información sobre el estado de la cromatina, la organización tridimensional del ADN, experimentos de edición genética y modelos de aprendizaje automático. Gracias a esa integración, los científicos diseñaron un nuevo algoritmo predictivo, denominado Encode-rE2G, capaz de determinar con mayor precisión qué potenciadores controlan cada gen en función del tipo celular analizado.
Antes de construir este mapa, el equipo validó su modelo utilizando un amplio conjunto de referencias experimentales. Para ello reunió más de 10.300 pares potenciador-gen, más de 30.000 variantes genéticas asociadas a cambios en la expresión génica (eQTL) y 569 variantes identificadas en estudios de asociación del genoma completo (GWAS) relacionadas con genes probablemente causales. Esta estrategia permitió demostrar que el nuevo modelo supera el rendimiento de aproximaciones anteriores en distintas tareas de predicción.
Más allá de ofrecer un gran repositorio de datos, el estudio aporta nuevas pistas sobre el funcionamiento de la regulación genética. Los autores concluyen que la comunicación entre potenciadores y promotores no depende únicamente de la proximidad física entre ambos elementos en el espacio tridimensional del ADN. También influyen características propias del promotor y, especialmente, la cooperación entre potenciadores cercanos, que pueden actuar de forma sinérgica para aumentar la expresión de un mismo gen.
El trabajo muestra, además, que la mayoría de estas interacciones se producen a distancias relativamente cortas dentro del genoma ya que cerca del 75 por ciento ocurren a menos de 100.000 pares de bases del gen que regulan, aunque algunos potenciadores pueden actuar desde distancias de millones de pares de bases.
Las implicaciones biomédicas son especialmente relevantes porque la mayor parte de las variantes genéticas asociadas a enfermedades comunes se localizan precisamente en regiones del ADN que no codifican proteínas. Disponer de un mapa fiable de las conexiones entre estas secuencias reguladoras y sus genes diana "permitirá interpretar mejor el efecto de esas mutaciones, identificar los tipos celulares implicados en cada enfermedad y facilitar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas", destaca el estudio.
