El Covid-19 mata a personas sanas y esta variante apunta a tener la culpa

Un estudio liderado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha identificado una variante frecuente de un gen, OAS1, que altera una vía celular clave para detectar el coronavirus SARS-CoV-2 y activar la primera respuesta antiviral del organismo, un mecanismo que también interviene en el control de la inflamación. El trabajo, basado en el análisis de 342 pacientes de entre 18 y 65 años y en ensayos realizados en células y modelos animales, confirma que esta vía influye tanto en la evolución de la infección como en la intensidad de la respuesta inflamatoria.

Una de las grandes incógnitas que dejó la pandemia fue por qué una enfermedad respiratoria como la Covid-19, leve en la mayoría de los casos, provocó cuadros muy graves en personas sin patologías previas conocidas y aparentemente sanas, incluidos adultos jóvenes. Ahora, este nuevo estudio liderado por el CSIC y publicado recientemente en la revista iScience aporta nuevos datos al identificar una variante genética frecuente que puede aumentar el riesgo de desarrollar Covid-19 grave.

Los investigadores han observado que una variante heredable, conocida en genética como polimorfismo, en el gen OAS1 incrementa la probabilidad de que la infección por SARS-CoV-2 derive en un cuadro más severo. Este gen forma parte de una vía de defensa antiviral innata presente no solo en las células del sistema inmune, sino también en otros muchos tipos celulares capaces de detectar el material genético del virus y activar una primera línea de contención frente a la infección.

Mecanismo de defensa contra este Covid-19

En condiciones normales, el gen OAS1 produce una proteína que reconoce señales del virus y activa otra proteína, la RNasa L, encargada de destruir el material genético (ARN) del coronavirus y dificultar así su multiplicación en el organismo. Aunque esta respuesta no elimina por completo la infección, actúa como un freno inicial que limita la expansión del virus en las fases más tempranas.

Entre las distintas versiones del gen OAS1 presentes en la población, el equipo ha identificado una que reduce la eficacia de esta primera respuesta defensiva. Cuando una persona hereda dos copias iguales de esta variante, conocida como rs10774671, su organismo produce únicamente la versión menos eficaz de la proteína OAS1 para frenar la replicación viral. Como consecuencia, quienes presentan esta combinación genética tienen un mayor riesgo de evolucionar hacia una Covid-19 grave.

Pese a ello, los investigadores subrayan que no existe una causa genética única que explique por qué algunos adultos jóvenes y sin patologías previas desarrollaron cuadros graves durante la pandemia. La variante analizada modula el riesgo, pero no lo determina por sí sola, ya que su efecto depende también de factores como la edad, el sexo o la etnia.

Esto no implica, añaden los autores, que las personas portadoras de esta variante vayan a desarrollar necesariamente una forma grave de la enfermedad, sino que su respuesta antiviral inicial puede ser menos eficiente. El investigador Jordi Pérez-Tur lo resume así: “Nuestro trabajo sugiere que esto se debe probablemente a que la proteína OAS1 codificada por este polimorfismo inhibe de forma menos eficiente la replicación del virus SARS-CoV-2”. En genética, un polimorfismo es una variación en la secuencia del ADN de un gen presente en más del 1% de la población.

Variantes habituales y ultrarraras de Covid-19

Para alcanzar estas conclusiones, el equipo analizó muestras genéticas de 342 pacientes de entre 18 y 65 años que habían pasado la infección por SARS-CoV-2. A partir de la secuenciación de sus genomas, los investigadores identificaron tanto variantes poco frecuentes, conocidas como ultrarraras, como polimorfismos habituales en los genes OAS1, OAS2 y OAS3, todos ellos implicados en la respuesta temprana del organismo frente al virus.

Con el fin de comprender cómo afectan estas variantes al funcionamiento de la vía antiviral, el análisis genético se combinó con experimentos en células humanas y con estudios en ratones modificados genéticamente que carecen del gen OAS3. Este enfoque permitió observar de forma controlada qué ocurre cuando parte de esta vía defensiva no funciona correctamente.

Los resultados obtenidos en los modelos animales fueron claros. “Los ratones deficientes en el gen OAS3 presentaban un aumento en los niveles de citoquinas implicadas en inducir respuestas inflamatorias después de la infección”, explica la investigadora Marta L. De Diego. Las citoquinas son moléculas que las células utilizan para coordinar la respuesta inmunitaria, pero cuando se producen en exceso pueden contribuir a una inflamación descontrolada. Según añade, estos experimentos sugieren que la proteína OAS3 actúa regulando a la baja estas respuestas inflamatorias.

En este sentido, los datos indican que OAS3 funciona como un freno natural de la inflamación y ayuda a evitar respuestas inmunitarias excesivas tras la infección. Sin embargo, a diferencia del polimorfismo frecuente identificado en OAS1, las variantes de OAS3 analizadas no parecen modificar de forma significativa el riesgo de desarrollar Covid-19 grave, sino que influyen sobre todo en la forma en que se regula la inflamación durante la infección.

Factores de vulnerabilidad en Covid-19

El estudio se enmarca en líneas de investigación previas que ya apuntaban a un papel relevante de los genes de la familia OAS en la evolución clínica de la Covid-19. Los nuevos datos confirman que la variante rs10774671 de OAS1 tiene un papel destacado en la gravedad de la enfermedad, mientras que las variantes ultrarraras identificadas presentan, en conjunto, un impacto mucho menor sobre la patología respiratoria, incluso cuando en el laboratorio pueden modificar la activación de la enzima RNasa L, encargada de destruir el material genético del virus y limitar su multiplicación.

Así lo resume Anna M. Planas: “Este polimorfismo influye en la gravedad de la Covid-19, mientras que otras variantes más raras de OAS, previamente consideradas más decisivas, parecen ser menos relevantes en la patología respiratoria”. Y añade: “Tener ese polimorfismo no implica necesariamente que se desarrollará un cuadro grave, solo significa que aumenta el riesgo”. El factor genético, insisten los autores, actúa como un modulador de la respuesta antiviral, no como un determinante absoluto.

Comprender cómo la genética influye en la respuesta al SARS-CoV-2 resulta clave tanto para identificar posibles factores de vulnerabilidad como para orientar futuros diagnósticos y estrategias de prevención ante nuevas emergencias sanitarias. Este polimorfismo, presente en aproximadamente una de cada cinco personas, tiene además un origen evolutivo antiguo —“de origen neandertal”, señalan los investigadores—, un dato de interés científico que no implica una vulnerabilidad especial, pero que muestra cómo la historia genética de la humanidad puede influir, de forma sutil, en la manera en que respondemos a virus actuales.