"Metabolismo, microambiente e inmunidad definen cómo se comporta el tumor"

Pere Gascón, doctor en Oncología, en Hematología y en Medicina interna, es co-director del Diploma experto universitario en abordaje de cáncer como enfermedad metabólica de Dociencia  y codirector del Laboratorio de Oncología Molecular y Translacional de la Universidad de Barcelona. Defiende que el cáncer no puede entenderse únicamente como una enfermedad genética, sino también como un proceso profundamente condicionado por el metabolismo celular, el microambiente tumoral y la interacción con el sistema inmunológico.

En esta entrevista, analiza con rigor clínico conceptos como el efecto Warburg, la plasticidad metabólica o las "ventanas de vulnerabilidad", y delimita el papel real de las estrategias metabólicas como parte de los tratamientos oncológicos estándar.

Para situar el concepto con rigor clínico: cuando se dice “cáncer como enfermedad metabólica”, ¿qué significa exactamente y qué no significa?

Es un concepto que se ha ido elaborando a lo largo de muchos años. En los años 70 y 80, con la revolución de la biología molecular y la aparición del concepto del oncogén (impulsado por nuestro compatriota Mariano Barbacid), se inicia una época dorada de la oncología, fundamentalmente centrada en la genética.

Yo mismo, cuando daba mis presentaciones en la Facultad de Medicina, una de las diapositivas que ponía era: “El cáncer es una enfermedad genética”. Y nadie lo duda. Lo que ocurre es que, cuando hablamos de metabolismo, hablamos de un concepto integrador. Hoy hay muchos datos que sugieren que la alteración genética de la célula cancerosa puede ser, en parte, un resultado más que la causa inicial. El cáncer crece de forma aberrante, sin parar, debido a esa aberración genética. Pero la pregunta es: ¿cómo hemos llegado a esa aberración genética?

Por ejemplo, ya en los años 70, Mina Bissell, en Berkeley, habló del nicho tumoral. Ella descubrió que los tejidos están inflamados, y la inflamación es importantísima para controlar el comportamiento del cáncer. Por una parte, está el concepto del microambiente: todas las células que rodean al tumor pueden modificar su comportamiento.

Por otra parte, cada vez hay más publicaciones en las mejores revistas científicas de oncología sobre el papel de la mitocondria.

Si uno entra en PubMed encontrará, en los últimos 10 o 15 años, una enorme cantidad de trabajos que describen el cáncer como una enfermedad mitocondrial. La mitocondria es una organela que está dentro de nuestras células, tanto sanas como malignas. Es responsable de la oxigenación y también de la producción de energía.

Se ha visto, en relación con el fenómeno descrito por Otto Warburg, que en la célula cancerosa la función respiratoria no es eficiente como en la célula normal. Eso implica que la célula tumoral utiliza su energía principalmente para su propia supervivencia: crecer, crecer y crecer, más que para fabricar proteínas como hace la célula normal.

Por tanto, cuando hablamos de metabolismo estamos hablando del microambiente que rodea al tumor, de la mitocondria dentro de la célula, de la angiogénesis (porque el organismo genera vasos sanguíneos que nutren al tumor) y también del sistema inmunológico. El sistema inmunológico no siempre reconoce al cáncer porque son células “mías”, derivadas del propio tejido.

Además, las células tumorales también se esconden para no ser detectadas. Todo esto configura el metabolismo tumoral como un sistema global, no solo la genética. La genética ha dominado la oncología durante 50 años, pero hoy entendemos que es una capa más dentro de un enfoque integrador.

Parafraseando a Caldwell Esselstyn podríamos decir que la genética es la bala pero es el metabolismo el que aprieta el gatillo.

¿Cómo encajan fenómenos como la glucólisis aeróbica (efecto Warburg), la reprogramación de nutrientes y la plasticidad metabólica, evitando el mensaje simplista de que “la dieta cura el cáncer”?

La glucólisis aeróbica tiene que ver con lo que hace la célula tumoral a través de la mitocondria, y es una forma de supervivencia frente a su falta de oxigenación. En cierto modo, como le falta oxígeno o no lo utiliza correctamente, la mitocondria no funciona bien por causas que no son fáciles de explicar aquí, pero es una de las características del cáncer: el oxígeno no se usa de forma eficiente.

De hecho, la mitocondria es poco eficiente porque la célula tumoral está orientada a sobrevivir y multiplicarse, multiplicarse y multiplicarse. Y de ahí viene que la glucólisis aeróbica sea una parte fundamental del metabolismo del cáncer. Además, se ha visto algo muy relevante: con esta deficiencia en la función mitocondrial se reduce la apoptosis. Es decir, la célula tiene menos capacidad de morir, con lo cual está más programada para crecer.

Luego se expresan oncogenes, que son los genes “malos”, y se silencian los supresores. Todo aquello para lo que nuestro organismo está diseñado —suprimir ciertos genes, expresar otros— deja de funcionar correctamente. Y todo esto, en relación con la glucólisis aeróbica, genera una reprogramación alrededor de la célula: como la fuente principal de energía ya no funciona, la célula tiene que buscar otras maneras para sobrevivir.

¿En qué se diferencia el enfoque metabólico del enfoque genético/molecular en oncología, y por qué usted defiende que no son enfoques enfrentados sino integrables?

Hubo una época en la que se eliminó totalmente todo lo que no fuera estrictamente oncología estándar.

Pero con el tiempo, si eres curioso, tus propios pacientes te dicen: “Yo tomo esto, yo tomo aquello”. Entonces tú, de manera personal, vas ampliando tus conocimientos.

Y todo lo que entra dentro de la oncología integrativa está publicado. Es más: todos los hospitales universitarios americanos, y los grandes centros dedicados al cáncer, tienen una sección de oncología integrativa. Porque no se trata de cambiar una cosa por la otra, no.

Es una combinación. La quimioterapia, la inmunoterapia o las terapias dirigidas atacan directamente a la célula cancerosa. Y lo demás ayuda: o a atacar mejor, o a reparar, o a reducir efectos secundarios. Hay algo que la gente no piensa: muchísimos pacientes, por culpa de los efectos secundarios, son incapaces de acabar sus tratamientos. O bien los oncólogos reducen la dosis para evitar toxicidad. Y esto no es bueno.

Se ha visto en seguimientos largos —10, 20 o 25 años— que las personas que tienen que demorar su tratamiento o reducir dosis por efectos secundarios disminuyen su supervivencia. Por eso, muchos tratamientos complementarios lo que hacen es mejorar la calidad de vida, permitir completar los tratamientos y, de forma indirecta, mejorar la supervivencia.

Por tanto, es un enfoque integrador. La parte convencional se hace, y nosotros añadimos herramientas naturales, físicas o metabólicas para ayudar a los tratamientos estándar. Una cosa no excluye a la otra. Se complementan para apoyar tratamientos eficaces contra el cáncer.

Además, cada vez hay más pacientes que buscan maneras de complementar su tratamiento. Toman suplementos, siguen dietas o usan terapias no patentables para mejorar su calidad de vida. Es necesario que los oncólogos conozcan este enfoque metabólico para poder informar a sus pacientes mejorando así la relación médico paciente. Se ha observado en estudios científicos que hablar con los pacientes sobre el tratamiento complementario mejora la adherencia al tratamiento.

Sin embargo, al buscar formación cualificada sobre tratamiento metabólico del cáncer no encontré ningún curso. Por ello, junto con Sergio Abanades creamos el primer diploma experto universitario en abordaje del cáncer como enfermedad metabólica avalado por la Universidad Nebrija de Madrid.

¿Cómo se articulan genética, metabolismo, microambiente e inmunidad como capas funcionales que terminan definiendo el fenotipo tumoral y su comportamiento clínico?

Es una pregunta muy amplia. Se articulan actuando al mismo tiempo y sabiendo qué das, cómo lo das y por qué lo das. En todo esto hay estudios. Por ejemplo, la cúrcuma es un gran antiinflamatorio natural. Es una raíz del sur de Asia. Pero no se puede dar al mismo tiempo que la quimioterapia.

Hay que administrarla cuando ya no hay agentes quimioterápicos circulando en sangre. Por ejemplo, a partir del cuarto o quinto día después de acabar el ciclo. Así reduce efectos secundarios, modula inflamación y ayuda al paciente.

Y no estamos hablando de poner cúrcuma encima del arroz: si uno entra en la literatura científica, encuentra tratados de 50 o 60 páginas donde se explica su biología y mecanismos de acción en células tumorales.

Por tanto, hay mucha literatura, y los médicos que hacemos las dos cosas —el enfoque oficial y el integrativo— debemos conocer la vida media de los fármacos, sus mecanismos, y saber cuándo se pueden combinar.

Otra cosa muy importante dentro del metabolismo es la microbiota intestinal. Cada vez hay más datos de que, según las bacterias y microorganismos del intestino, los tratamientos de quimioterapia o inmunoterapia funcionan mejor o peor.

Estamos llegando a un punto —todavía no estamos del todo ahí, pero vamos hacia ello— donde parece que cada cáncer podría tener un perfil bacteriano característico en las heces. Y la evidencia científica parece indicar que equilibrando lo que sobra y lo que falta, podríamos obtener mejores respuestas a la quimioterapia o inmunoterapia. Por tanto, genética y metabolismo no son excluyentes. Son capas complementarias que debemos conocer para ayudar mejor a nuestros pacientes.

En la práctica clínica actual, ¿dónde está hoy el metabolismo tumoral “de verdad” en la asistencia al paciente oncológico: diagnóstico, estratificación y soporte? ¿Qué herramientas o indicadores se usan ya (aunque sea indirectamente) y qué limitaciones existen todavía para aplicarlo de forma sistemática?

El metabolismo es muy complejo. La prueba más importante en metabolismo tumoral sigue siendo el PET. El PET lo que hace es identificar la glucosa que va al tumor. Por tanto, es una prueba metabólica. Ahí ya estamos utilizando metabolismo, aunque no lo llamemos así.

El PET nos permite localizar tumores por su consumo de glucosa, que es una característica metabólica fundamental de la célula cancerosa. Luego, en la clínica, hay muchos marcadores indirectos: la inflamación, el estado nutricional del paciente, la pérdida de peso, la sarcopenia… Todo esto forma parte del metabolismo tumoral y del metabolismo del huésped, del organismo.

La gran limitación es que todavía no hay herramientas completamente estandarizadas para intervenir sobre el metabolismo de forma sistemática. La oncología sigue estando dominada por la genética, por los biomarcadores moleculares y por los tratamientos dirigidos, pero el metabolismo se está incorporando progresivamente. De hecho, en muchos casos estamos ya utilizando metabolismo sin decirlo: el PET es el mejor ejemplo.

Otros factores que tienen un gran impacto sobre el metabolismo del paciente son la alimentación baja en carbohidratos, el ejercicio físico, la correcta gestión del estrés y evitar los tóxicos ambientales. Hay evidencia científica sólida sobre ello y también hay mucha información en internet. Sin embargo, los pacientes y sus cuidadores, sin formación sanitaria de ningún tipo, pueden malinterpretarlo y, de buena fe, llevar a cabo intervenciones que perjudiquen al paciente. Por eso es tan importante tener a profesionales de la salud formados en abordaje del cáncer como enfermedad metabólica.

Usted habla de “ventanas de vulnerabilidad metabólica”. ¿Cómo se traducen en clínica y por qué no todos los tumores responden igual a una intervención metabólica? ¿Qué pesa más en esa vulnerabilidad: el tejido de origen, los oncogenes, el microambiente, el estado inflamatorio o la disponibilidad de nutrientes?

Claro. No todos los tumores son iguales. Cada tumor tiene un origen distinto, un tejido distinto, una genética distinta y un microambiente distinto. Por eso, cuando uno habla de vulnerabilidad metabólica, se refiere a que hay tumores que dependen más de ciertos nutrientes, o que tienen más alterada la mitocondria, o que tienen un entorno inflamatorio más marcado.

En algunos casos, atacar una vía metabólica puede ser útil, pero en otros no sirve porque el tumor es plástico: se adapta, cambia de ruta y sobrevive. Eso es lo que llamamos plasticidad metabólica.

Por tanto, las ventanas de vulnerabilidad existen, pero hay que saber cuáles son, en qué pacientes, en qué tumores y en qué contexto clínico. No es lo mismo un cáncer de pulmón que uno de páncreas, ni uno hematológico que uno sólido, ni uno con un microambiente inmunológicamente activo que otro totalmente suprimido. La vulnerabilidad depende de múltiples capas: oncogenes, tejido, inflamación, nutrientes y microambiente.

Cuando se plantean estrategias metabólicas, ¿cómo delimitaría usted su papel como medidas adyuvantes o concomitantes a los tratamientos estándar, y no como sustitutos? ¿En qué escenarios ve más racional combinarlas (quimioterapia, terapias dirigidas, radioterapia, inmunoterapia) y con qué objetivo clínico realista: mejorar tolerancia, modular toxicidad, influir en resistencias o potenciar respuesta?

Esto es fundamental: nunca hablamos de sustituir tratamientos estándar. La quimioterapia, la radioterapia, las terapias dirigidas o la inmunoterapia son los tratamientos que atacan directamente al tumor.

Las estrategias metabólicas deberían ser concomitantes a los tratamientos médicos convencionales. ¿Para qué? Para ayudar al paciente a tolerar mejor los tratamientos, para reducir toxicidad, para modular inflamación y, en algunos casos, para potenciar respuestas.

Por ejemplo, mejorar el estado nutricional o la microbiota puede influir en la respuesta a inmunoterapia. Pero siempre hablamos de acompañar, no de reemplazar. Lo que es peligroso es el mensaje de que “la dieta cura el cáncer”. Eso no es cierto. Lo que es cierto es que podemos ayudar al tratamiento, apoyar al paciente y mejorar su capacidad de completar las terapias.

¿Qué parte de todo esto está ya en práctica clínica y qué parte sigue claramente en investigación? Si miramos terapias metabólicas adyuvantes e inmunometabolismo, ¿qué líneas le parecen más sólidas a día de hoy y cuáles todavía deben considerarse exploratorias o restringidas a ensayos?

La mayoría está todavía en investigación. Hay cosas que son sólidas como soporte: nutrición, ejercicio físico, control de inflamación, microbiota. Todo eso ya se aplica.

Pero intervenciones metabólicas específicas dirigidas al tumor todavía están en ensayos clínicos. El inmunometabolismo es un campo apasionante, porque sabemos que el sistema inmune depende del metabolismo. Pero aún no es práctica estándar.

Lo que sí es práctica clínica es el soporte: mantener peso, evitar caquexia, evitar sarcopenia, optimizar microbiota y reducir toxicidades. Lo demás debe considerarse exploratorio y restringido a ensayos, hasta que haya evidencia robusta.

En seguridad y selección de pacientes: si un paciente pregunta por “intervenciones metabólicas” (dietas, ayunos, suplementos u otras estrategias), ¿qué criterios clínicos mínimos exige usted antes de considerarlas? ¿Qué monitorización sería obligatoria y cuáles son las señales de alarma para frenar una intervención por falta de evidencia o riesgo?

Esto es clave. Primero, hay que evaluar el estado nutricional del paciente. Si hay pérdida de peso, sarcopenia o riesgo de caquexia, ciertas intervenciones como ayunos pueden ser peligrosas. Segundo, hay que conocer los tratamientos en curso. Hay suplementos que pueden interferir con quimioterapia o radioterapia. Tercero, hay que considerar comorbilidades: diabetes, insuficiencia renal, problemas hepáticos.

La monitorización obligatoria incluye peso, masa muscular, marcadores nutricionales y seguimiento clínico estrecho. Las señales de alarma son claras: pérdida acelerada de peso, deterioro general, toxicidad aumentada o ausencia total de evidencia. Y siempre, siempre, estas estrategias deben hacerse con supervisión médica y nunca como alternativa a tratamientos estándar.