Tian-Tian, el 'diseñador' de CAR-T de nueva generación contra tumor sólido

El nombre de Tian Tian ya figura como candidato a hacer historia en el mundo del tratamiento contra el cáncer. Reconocido como uno de los investigadores jóvenes más punteros del panorama actual, en estos momentos, lidera junto a su equipo del Grupo de Tumores Gastrointestinales Superiores y Endocrinos del Instituto de Oncología del Vall d'Hebron (VHIO) una innovadora investigación para tratar el colangiocarcinoma con terapias CAR-T. Todo un reto teniendo en cuenta las barreras que presentan los tumores sólidos a estos tratamientos avanzados y las limitaciones que presenta, en concreto, este tipo de cáncer, en la penetración y eficacia de las soluciones farmacológicas existentes. 

Fue, precisamente, la necesidad clínica urgente de un tratamiento -dado el mal pronóstico y las escasas opciones eficaces que existen contra este cáncer del conducto biliar- unido a la "posibilidad real de trasladar soluciones de vanguardia a pacientes que hoy tienen muy pocas alternativas" lo que le motivaría a emprender dicha línea de investigación y acometer el desafío "que representa entender y modular un microambiente tan hostil". 

Para este oncólogo, "trabajar en un campo donde cada avance, aunque pequeño, puede cambiar el curso de la enfermedad en un paciente, aporta un sentido de propósito que mantiene la perseverancia en la investigación traslacional", explica a Redacción Médica.

De hecho, desde que llegara al VHIO en 2019 como investigador asociado, ha dirigido sus esfuerzos a estudiar la función y el potencial terapéutico de las proteínas asociadas a la cromatina en los cánceres y así, poder ampliar la eficacia de los tratamientos en este campo. Su inquietud por comprender cómo los factores relacionados con la cromatina se coordinan con los factores de transcripción en los cambios del destino celular comenzó a gestarse seis años atrás, en su etapa como becario postdoctoral al Centro de Regulación Genómica de Barcelona. Sin embargo, su interés por la regulación de la transcripción en el cáncer comenzó mucho antes. En concreto, en la época en la realizaba su trabajo de investigación doctoral en el Instituto Pasteur de Lille, tras una formación médica en China y Francia.

Cáncer agresivo con diagnóstico avanzado

Ahora, como líder del equipo preclínico del VHIO, comienza a ver los resultados de ese propósito al hallar nuevas dianas "potencialmente sobreexpresadas en las células tumorales", lo cual, abriría "la posibilidad de diseñar CAR-T de nueva generación más específicos y eficaces" para el colangiocarcinoma. Se trata, según el investigador, de un cáncer "agresivo" al presentar elevada heterogeneidad molecular entre pacientes y dentro del mismo tumor, que además, suele diagnosticarse en estadios avanzados con metástasis. 

Por ello, el equipo del Vall d'Hebron ha tenido que diseñar un receptor quimérico (CAR) para que su dominio extracelular se una a un antígeno de superficie que esté sobreexpresado en células tumorales de este tipo de cáncer, como por ejemplo HER2. Al unirse ese dominio al antígeno, "la señal intracelular del CAR activa la célula T, induciendo eliminación directa del tumor y produciendo de citoquinas que amplifican la respuesta". Según explica, la especificidad "depende críticamente de elegir un antígeno con alta expresión tumoral y restricción en tejidos sanos". 

Próximos pasos en validación de CAR-T 

Una vez concluya el ensayo, el siguiente paso será completar la validación preclínica en modelos representativos de colangiocarcinoma para "confirmar la eficacia y especificidad de los nuevos CAR-T", para después poner en marcha los estudios exhaustivos de seguridad pertinentes- tanto in vitro como in vivo- para descartar toxicidad fuera del tumor.

Una vez superadas estas fases, habrá que comenzar a producir bajo condiciones de buenas prácticas de manufactura (GMP) y poner en marcha de ensayos clínicos tempranos (fase I/II) que evalúen "seguridad, dosis y primeros indicios de eficacia en pacientes seleccionados". 

Teniendo en cuenta este proceso y los tiempos que conlleva, Tian Tian considera que llevará "unos cuantos años" obtener soluciones con CAR-T útiles para subgrupos seleccionados de pacientes con este tipo de cáncer que expresen altos niveles de un antígeno seguro, "especialmente como terapias de segunda línea o en combinación con otras inmunoterapias".

El ritmo, matiza, dependerá de los resultados clínicos obtenidos en relación a la seguridad y beneficio, y de la capacidad para resolver problemas del microambiente y de la heterogeneidad tumoral. "No será una solución universal para todos los pacientes, pero sí una opción real para algunos si las pruebas clínicas lo confirman", sostiene. 

Retos de los tumores sólidos 

Disponer de este tratamiento supondría, en cualquier caso, haber vencido algunos de los obstáculos principales que rodean a los tumores sólidos, con baja penetración y tráfico de las CAR-T hacia el centro del tejido tumoral por barreras físicas y vasculares. A ello habría que sumar el efecto del microambiente inmunosupresor -que inhibe la función de las células T que caracterizan a este tipo de terapias avanzadas- y la toxicidad si el antígeno está en tejidos normales, además del escape inmunológico por la heterogeneidad antigénica y la pérdida de antígeno. 

Superar este tipo de barreras, afirma, exigiría el diseño de lo que se conoce como CAR “armados” -para co-expresar citoquinas o receptores dominantes negativos-, CARs biespecíficos o lógicos para reducir toxicidad y evitar escape, y "la combinación de CAR-T con moduladores del microambiente con bloqueo de TGF-β, inhibidores de puntos de control y depleción de células supresoras".

Alternativa a la quimioterapia 

Al actuar como "Medicina viva" -a diferencia de la quimioterapia o tratamientos dirigidos-, el uso de CAR-T permitiría reconocer ese antígeno tumoral específico del paciente con colangiocarcinoma,  "expandirse, migrar y mantener memoria inmunológica", ofreciendo, mediante citotoxicidad directa, respuestas más duraderas y selectivas "si se logra una buena especificidad del blanco" y convirtiéndose "en una estrategia inmunoterápica que complementa enfoques convencionales cuando exista un blanco seguro y eficaz".   

El rápido desarrollo experimentado por estas terapias en los últimos años hace que Tian Tian vea plausible disponer, en un futuro cercano, de CARs armados y multivalentes que eviten escape antigénico, así como combinaciones inteligentes con inhibidores del microambiente. Para ello, expresa, serán necesarios enfoques regionales desde la Administración que permitan mejorar el tráfico y el impulso de ensayos que combinen CAR-T con vacunas tumorales o inhibidores de puntos de control para producir respuestas más sostenidas. "Además, la ingeniería celular avanzada y mejores biomarcadores predictivos serán cruciales".