El gen 'guardián' del equilibrio de las células madre en el cerebro

Cerebro en reposo 

Lo que no se conocía bien hasta ahora era qué mecanismos aseguran que su entrada en quiescencia sea correcta y reversible. Este trabajo del Centro de Neurociencias Cajal aporta nuevas claves, demostrando que el gen Sox5 es crucial para establecer ese estado de reposo de forma equilibrada. Estudios previos habían demostrado que Sox5 es importante para la neurogénesis adulta, y ahora esta investigación muestra que también es necesario para la formación de las propias células madre neurales durante el desarrollo del giro dentado, una subregión del hipocampo.

Otro de los hallazgos relevantes del estudio es la identificación de una ventana temporal crítica durante el desarrollo postnatal -concretamente en la segunda semana después del nacimiento- en la que se establece el equilibrio adecuado entre dos estados de reposo de las células madre neurales: uno profundo, que las mantiene inactivas durante largos periodos, y otro superficial, en el que están más cerca de activarse.

Durante esta ventana temporal, Sox5 limita la entrada de células madre neurales en reposo superficial, que las hace más propensas a dividirse. Esta regulación es esencial para evitar una sobreproducción transitoria de neuronas en la juventud, lo que podría agotar la reserva de células madre, y por tanto, reducir la capacidad de regeneración del cerebro en la vida adulta.

La investigación se ha llevado a cabo en ratones modificados genéticamente que carecen del gen Sox5. En estos roedores, las investigadoras observaron que muchas células madre quedan atrapadas en ese estado de quiescencia superficial que incrementa la producción de nuevas neuronas prematuramente y termina por agotar el reservorio de células madre en la adultez. El estudio demuestra así que una activación prematura y descontrolada de estas células neurales puede comprometer su capacidad para regenerar tejido nervioso a largo plazo.

Potencial terapéutico

Los resultados también revelan que la vía de señalización BMP (Bone Morphogenetic Proteins), clave en el desarrollo embrionario, se encuentra sobreactivada cuando falta Sox5. La vía BMP promueve la quiescencia, y en ausencia de Sox5 se desregula y esto impide mantener el equilibrio necesario entre reposo y activación de las células madre.

Mediante la inhibición farmacológica de la vía BMP en ratones que carecían de Sox5, las investigadoras lograron revertir parcialmente estas alteraciones. En palabras de Paula Tirado, una de las coautoras principales del trabajo, "Inhibiendo esta vía con pequeñas moléculas que inyectamos en los ratones, podemos revertir algunas de las alteraciones que provoca la pérdida de Sox5 en las células madre neurales”. Este hallazgo abre la puerta a posibles estrategias terapéuticas dirigidas a modular la vía BMP en contextos de pérdida neuronal, como el envejecimiento o las enfermedades neurodegenerativas.

Este descubrimiento tiene implicaciones en el contexto de las enfermedades neurodegenerativas y del neurodesarrollo. En humanos, mutaciones en el gen SOX5 están relacionadas con el síndrome de Lamb-Shaffer, una enfermedad rara que se manifiesta con trastornos del lenguaje, alteraciones cognitivas y rasgos del espectro autista. Este nuevo trabajo ofrece un marco para profundizar en los mecanismos celulares alterados en estos pacientes y explorar enfoques de tratamiento en el futuro.

Freno a enfermedades neurodegenerativas

Este trabajo, llevado a cabo íntegramente en el Centro de Neurociencias Cajal del CSIC, muestra la importancia de desentrañar las claves genéticas que promueven la neurogénesis adulta durante el desarrollo y abre la puerta al diseño de estrategias para activar las células madre neurales en situaciones de pérdida neuronal como ocurre en enfermedades neurodegenerativas. Además, revela que procesos reguladores que ocurren en etapas muy tempranas de la vida pueden condicionar la capacidad del cerebro para regenerarse en la edad adulta, lo que podría tener implicaciones en cómo envejece o se deteriora el sistema nervioso.