Cáncer colorrectal: Medicina de precisión y trasplantes para sobrevivir

¿Qué desafíos, de base, presenta el Cáncer Colorrectal Metastásico teniendo en cuenta que se trata del tumor con mayor incidencia en España, según el último informe anual de la Sociedad Española de Oncología Médica sobre la situación del cáncer en España ?

Pilar: El hecho de que sea el primer tumor en incidencia nos indica que es un auténtico problema de salud pública que requiere de la implicación de la población, de las sociedades médicas y del nivel institucional. Tenemos que insistir en la prevención primaria y en los programas de screening mientras facilitamos el acceso de los pacientes a la innovación. A pesar de esta situación, la supervivencia en el estadio metastásico ha mejorado gracias a la Medicina de precisión y a la cirugía de metástasis, pero debemos seguir profundizando por ese camino.

Pilar García Alfonso, jefa de Sección de Oncología Médica del Hospital Gregorio Marañón.

René: Estoy totalmente de acuerdo en que es un verdadero problema de salud pública; en países como España o Francia esto concierne a aproximadamente 40.000 pacientes por año. Cuando nos encontramos con pacientes en fases evolucionadas de la enfermedad, el reto es intentar dar el mejor tratamiento posible mediante un manejo multidisciplinar que involucre a oncólogos, cirujanos, radiólogos y anatomopatologistas.

'Un reto compartido, una solución conjunta: Involucrados', ese es el claim de la reunión en la que participan. ¿Por qué es tan importante este enfoque para esta patología y qué mecanismos deben establecerse para alcanzar esa meta compartida? 

(R) Este tipo de reuniones son fundamentales para desarrollar la multidisciplinariedad y evitar que una única especialidad sea la responsable exclusiva del tratamiento. En Francia, por ley,  cada paciente con cáncer debe ser evaluado por un comité que involucre, al menos, a un oncólogo, un cirujano y un radiólogo. Es una medida crucial para evitar tratamientos dogmáticos donde cada especialista defiende únicamente su propia disciplina.

(P): Como dice el profesor Adam, este es el paradigma de tumor que requiere un abordaje multidisciplinar y en España, al igual que en Francia, es obligatorio tener un comité de tumores. En estos comités unificamos criterios entre oncólogos médicos y radioterápicos, cirujanos colorrectales y hepáticos, radiólogos y médicos nucleares para evitar sesgos en función de quién dirija al paciente. En esta reunión, además, miramos específicamente al paciente anciano -que es el perfil mayoritario en este tumor- pero también el incremento de pacientes jóvenes (early cancer) y complicaciones críticas, como las cardiológicas.

Son importantísimos todos los temas que vamos a tratar en Involucrados para unificar criterios y para que la innovación se introduzca lo antes posible. Estas reuniones también nos permiten identificar barreras y dificultades de centros en el acceso a la innovación o a las pruebas moleculares. 

Respecto a ese enfoque multidisciplinar, ¿qué ventajas tangibles ofrecerá la colaboración entre cirujanos hepatobiliares y oncólogos médicos en los próximos cinco años gracias a iniciativas como esta de Takeda?

(R): La ventaja es clara: poder dar el mejor tratamiento al paciente con los mejores resultados. Está demostrado que cuando juntamos la Oncología y la cirugía en pacientes complicados, aumentamos significativamente la supervivencia y, en ocasiones, se les puede llegar a curar realmente.

(P): La colaboración está absolutamente establecida y somos 'fans' una especialidad de la otra. Los cirujanos necesitan que saquemos nuestros mejores tratamientos para que ellos puedan realizar sus mejores técnicas quirúrgicas. Hemos conseguido la curación de pacientes metastásicos gracias a este equipo y cada día avanzamos más con nuevos abordajes como el trasplante, donde el profesor René Adam es una institución.

Pilar García Alfonso y René Adam hablan de los avances cosechados en cáncer colorrectal metastásico.

(P): Si nos centramos en lo que ha pasado, 2025 ha sido un año muy importante con avances que han venido de la mano de la Medicina de precisión y de las terapias biológicas dirigidas a dianas terapéuticas. A la cabeza está el estudio Breakwater, que demuestra que añadir encorafenib y cetuximab al esquema Folfox6 (quimioterapia) incrementa significativamente los datos de eficacia, es decir, supervivencia libre de progresión, supervivencia global y tasa de respuestas, además de cambiar la historia natural de una entidad especialmente agresiva, que ha sido separada de la cirugía y del trasplante hepático por esa mala evolución.

También destaca el desarrollo de la inmunoterapia que cambia nuestro quehacer clínico a partir de la introducción de pembrolizumab en los esquemas de tratamiento frente a la quimioterapia (estudio KeyNote 177), demostrando un beneficio muy significativo en supervivencia libre de progresión y supervivencia global. Tenemos ahora otro estudio, CheckMate 8HW, que muestra un beneficio para la combinación de nivolumab e ipilimumab extraordinariamente superior a la quimioterapia y aparantemente superior a la inmunoterapia con un solo fármaco, mejorando también, por tanto, la supervivencia de estos pacientes. Un punto importantísimo ha sido también la mejoría de la secuenciación terapéutica. Hemos podido añadir un fármaco más, fruquintinib, gracias al estudio FRESCO-2. Sabemos que los pacientes que reciben todos los fármacos disponibles son los que viven más y mejor; ese es un punto fundamental para la práctica clínica diaria

Como experto en trasplante hepático, profesor Adam, ¿qué criterios de selección considera críticos para que esta técnica pase de ser una excepción a una opción estandarizada?

(R): Los criterios son muy selectivos, hablamos de pacientes jóvenes que responden muy bien a quimioterapia y que no tienen ni enfermedad extrahepática ni mutación BRAF. Esa es la diana de candidatos que deben ser discutidos para un trasplante.

René Adam, jefe emérito del Departamento de Cirugía Hepatobiliar y la Unidad de Cáncer y Trasplantes del Hospital Paul-Broussé (Francia).

A la hora de valorar las situaciones, ¿hasta qué punto se pueden tener en cuenta los tratamientos previos? De hecho, ¿cuáles diría que son los 3 o 4 factores que más pesan hoy en día para definir la estrategia terapéutica? 
 
(P): Cuando nuestros pacientes llegan a terapias de tercera o cuarta línea, les conocemos muy bien, hemos visto cómo respondían a los tratamientos previos de quimioterapia y biológicos posibles, qué toxicidad tenían y qué necesidades hemos tenido de ajuste de dosis. Tenemos bastante información molecular, aunque yo siempre recomiendo que se revisen los datos moleculares para comprobar que no han aparecido nuevas mutaciones. Tenemos que decidir con nuestro paciente cuál es el mejor esquema, porque aquí lo que queremos es mejorar la supervivencia, pero siempre manteniendo la calidad de vida, esto es prioritario en las líneas más avanzadas.

¿Cómo integra esa calidad de vida y los PROs en la práctica clínica? ¿Qué le hace mantener, ajustar o cambiar el tratamiento?
 
(P): En el día a día yo me fijo en el estado funcional del paciente, en qué capacidad vital tiene, en su sintomatología -si la tengo o no controlada-, y en qué toxicidad estoy teniendo. Tengo que reconocerle que los test de calidad de vida, en ocasiones, son difíciles para el mantenimiento en el día a día. En función de todos estos datos, ajustamos dosis o modificamos los tratamientos. Los PROS son muy importantes para saber realmente cómo está viviendo el paciente el impacto de ese tratamiento y es algo que estamos empezando a estandarizar. Además es una de las condiciones que nos pone la acreditación OECI para la práctica clínica y creo que es un paso que estamos empezando a dar la mayoría de los centros.

(R): El timing antes del trasplante ha evolucionado. Estudios noruegos pusieron de manifiesto que había que esperar dos años tras la resección del tumor primario. Hoy estamos en un concepto totalmente diferente. El estudio TransMet indica que una duración excesiva de la quimioterapia tiene un efecto negativo en los resultados del trasplante. No hay que hacerlo tampoco demasiado pronto. Hay que esperar al menos seis meses de control de la enfermedad y si el paciente, claramente, no es resecable por vía convencional, en ese momento hay que considerar el trasplante, porque si esperamos demasiado, exponemos al paciente a una progresión que va a contraindicar el trasplante.

"Los tratamientos dirigidos a dianas terapéuticas van a posicionarse en primera línea".

A la luz de este estudio, TransMet, ¿qué lectura hace de la magnitud del beneficio y qué elementos van a ser clave para trasladarlo a la práctica real?
 
(R) Es un cambio de práctica. El trasplante, en conjunto con una quimioterapia eficaz, muestra una superioridad clara. La ventaja en supervivencia es tan grande que claramente no veo obstáculos hoy en día para decir que estos pacientes no puedan ser candidatos a trasplante. Es también un cambio de concepto, porque es la primera vez en la historia de la Oncología digestiva que, quitando un órgano multimetastásico, se consigue una ventaja de supervivencia y, para ciertos pacientes, la posibilidad de una curación definitiva. Ya se está viendo hoy en día, en todos los países, la reproducibilidad del trasplante en estos pacientes puesto que estamos agrandando de manera muy importante las indicaciones.

A corto-medio plazo ¿qué avances cree que van a reordenar el algoritmo de este tipo de cáncer?
 
(P): A corto plazo, considero que tenemos que seguir insistiendo en la terapia de precisión, en los tratamientos dirigidos a dianas terapéuticas, que van a posicionarse en primera línea y que, probablemente, cambiarán también la secuenciación terapéutica de estos grupos moleculares. Por supuesto, hay que seguir trabajando con la secuenciación terapéutica, porque es la estrategia que beneficia a más del 90 por ciento de nuestros pacientes. Es fundamental asegurar el acceso a la biopsia líquida para el re-challenge y confirmar que no han aparecido nuevas mutaciones. Y, por supuesto, la introducción de los nuevos fármacos en la práctica clínica.
 
Es un poco desalentador en ocasiones haber participado en la investigación, ver el beneficio de estos tratamientos y, por barreras no claras, que los pacientes no puedan beneficiarse de todos estos tratamientos, ya sean dirigidos o de secuenciación terapéutica.

Un instante de la entrevista.

Desde su perspectiva internacional, profesor Adam, ¿qué diferencias observa en el acceso al trasplante hepático para pacientes oncológicos entre el sistema francés y otros modelos europeos, como el español?

(R): Hay un país donde tienen mucha suerte, donde hay más donantes que receptores, que es Noruega, pero en todos los demás, incluyendo España, aunque sea el líder en materia de donación, pienso que hay escasez de órganos y esta, claramente, es la limitación máxima del trasplante. A medida que la evidencia del beneficio de este tratamiento en supervivencia es clara, creo que tenemos que adaptar la donación de órganos para que estos pacientes se puedan beneficiar del trasplante hepático en cáncer de colon metastásico, como en el resto de indicaciones de este procedimiento. 

¿Cuáles son las principales barreras burocráticas que se identifican, tanto en España como en Francia, en la implementación rápida de los protocolos quirúrgicos?
 
(R): El problema es que cuando existe una nueva indicación en un contexto de escasez de órganos, las sociedades que otorgan esos órganos no quieren modificar el sistema establecido de distribución. Lo vemos en Francia, donde la priorización que dan a los pacientes con metástasis de cáncer colorrectal no es tan idónea como debería. Lo fue durante el estudio pero ahora van un poco detrás en términos de priorización. Y esto es una limitación, porque claramente hay muchos pacientes que mueren en lista de espera para trasplante y las sociedades que otorgan los órganos se fijan mucho en la equidad de acceso a un órgano, cualquiera sea la indicación. Estamos en competición con Oncología y con las demás indicaciones de trasplante hepático. Y ese es el mayor problema que tenemos que resolver.

¿Es la colaboración con la Industria el camino óptimo para garantizar la equidad en el acceso a la innovación?

(P): La Oncología es una especialidad muy complicada donde la investigación independiente es difícil. Por ello, nuestra colaboración con la industria farmacéutica en ensayos clínicos e iniciativas de nuevas terapias es fundamental. Al igual que el profesor Adam, he participado en todos los ensayos clínicos que se han producido sobre cáncer colorrectal en estos últimos años y que han supuesto que hayamos podido triplicar la supervivencia de nuestros pacientes y conseguir la curación en metastásicos. También hay que darle un papel a la Inteligencia Artificial, ya que nos va a facilitar la información de subgrupos donde es muy difícil hacer ensayos clínicos, como ancianos o mujeres con los mismos esquemas terapéuticos.

René Adam: "Es la primera vez en la historia de la Oncología digestiva que, quitando un órgano multimetastásico, se consigue una ventaja de supervivencia y, para ciertos pacientes, la posibilidad de una curación definitiva".

(R): Es fundamental la colaboración con la Industria para el desarrollo de nuevas fármacos; en los últimos 20 años hemos vivido tres revoluciones gracias a ella: el descubrimiento del irinotecán y el oxaliplatino, las terapias dirigidas y la inmunoterapia. Dado que los fondos públicos para la investigación son relativamente limitados, el apoyo de la industria para desarrollar ensayos clínicos y apoyar a los especialistas jóvenes es una pieza esencial del sistema.

¿Debe reforzarse la investigación en estadios avanzados donde las opciones son más limitadas?

(R): Los pasos importantes van a involucrar la biología molecular para seleccionar mejor a los pacientes y tratarlos con más terapias dirigidas. Estamos en la era de la personalización: antes dábamos quimioterapia a todos por igual, pero hoy personalizamos según el perfil molecular de cada paciente, lo que nos dará aún más claves para que el tratamiento sea más eficaz en un futuro próximo.

(P): Hago mías las palabras del profesor Adam, pero añado que hay que insistir en la investigación en ancianos, de los que tenemos muy pocos estudios. Aunque lo ideal es ir a terapias dirigidas, tenemos un 90 por ciento de pacientes en los que esto no es posible y debemos seguir buscando estrategias para incrementar su supervivencia y calidad de vida. Es prioritario que los pacientes accedan a la innovación y que no existan zonas en el país con dificultades para realizar test genómicos que cambian el pronóstico.

Momentos de la entrevista dentro de la iniciativa 'Involucrados'.