La vacuna española para la dermatitis: "Los hallazgos invitan a estudiarla"

Óscar Palomares, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Complutense de Madrid, y José Luis Subiza, de Inmunotek, destacan que la vacuna bacteriana sublingual MV130 (desarrollada para entrenar la inmunidad innata y ya eficaz en la reducción de bronquiolitis infantiles) ha demostrado en modelos preclínicos capacidad para prevenir y tratar el asma alérgica eosinofílica. Los investigadores apuntan ahora que estos hallazgos invitan a explorar su potencial también en otras enfermedades inflamatorias crónicas mediadas por eosinófilos, como la rinitis alérgica y la dermatitis atópica.

¿Qué pasos consideran necesarios para trasladar estos resultados a un ensayo clínico en pacientes con riesgo de desarrollar asma alérgica, y qué población sería la más idónea para un primer estudio en humanos?

Nuestros resultados publicados en Nature Communications han demostrado que MV130 es capaz de prevenir la sensibilización alérgica y el desarrollo de asma, de manera sostenida en el tiempo, en modelos múridos preclínicos de asma alérgica eosinofílica causada por sensibilización a los ácaros del polvo (HDM, del inglés “House Dust Mite”). Del mismo modo, el tratamiento con MV130 reduce los síntomas clínicos y restaura la homeostasis de las vías respiratorias en ratones con asma alérgica eosinofílica ya establecida y sensibilizados a HDM. Por tanto, el siguiente paso para trasladar estos hallazgos a humanos sería diseñar ensayos clínicos adecuados y robustos que permitan verificar la eficacia y seguridad de MV130 para prevenir y tratar el asma. En este sentido, teniendo en cuenta que MV130 ha demostrado capacidad de reducir la tasa de bronquiolitis causadas por infecciones virales en población infantil (factor de riesgo para desarrollar asma), esta población resultaría idónea para llevar a cabo los primeros estudios en humanos y evaluar la capacidad de MV130 para prevenir el desarrollo de asma en niños de alto riesgo (susceptibilidad genética a desarrollar asma y sensibilización alérgica por exposición a los ácaros del polvo). Por otro lado, estudios en población adolescente y adulta, por ejemplo pacientes con asma alérgica eosinofílica, serían ideales para estudiar la capacidad de MV130 para reducir síntomas, mejorar función pulmonar e impedir evolución a asma grave no controlada.     

¿Cómo se comparan los efectos inmunomoduladores de MV130 con los de la inmunoterapia alérgeno-específica, tanto en duración del efecto protector como en seguridad?

Nuestros resultados preclínicos demuestran que MV130 es capaz de conferir protección en ratones hasta 9 semanas después de finalizar el tratamiento, lo que equivaldría a años de prevención para desarrollar asma en humanos. Por otro lado, MV130 ha demostrado, en ensayos clínicos en fase III, que es capaz de reducir la tasa de bronquiolitis en niños hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento. Hasta la fecha, los estudios de inmunoterapia específica de alérgeno (ITA) han demostrado que este tratamiento confiere protección durante 2 años tras 3 años de tratamiento. El mecanismo de acción sería muy diferente en ambos casos. En ITA los mecanismos son antígeno específicos y dependen de una rápida desensibilización de células efectoras (mastocitos y basófilos), de la generación de células T reguladoras y de anticuerpos bloqueantes, fundamentalmente isotipos IgG4 e IgA, específicas de alérgeno. Por el contrario, MV130 ha demostrado capacidad para inducir inmunidad innata entrenada y además nuestros datos indican que MV130 es capaz de reprogramar a las células dendríticas humanas, de manera antígeno inespecífica, para que estas promuevan respuestas no patológicas frente a alérgenos tras exposición a los mismos. Ambos tratamientos podrían ser complementarios dado sus diferentes mecanismos de acción.

¿Qué genes o rutas metabólicas identificaron como más relevantes en esa reprogramación de las células dendríticas, y cómo podrían aprovecharse como biomarcadores de eficacia en futuros ensayos clínicos?

Nuestros resultados han demostrado que MV130 induce una reprogramación metabólica y transcriptómica en células dendríticas humanas caracterizada por una activación de vías dependientes de TNF-alfa, IFN-gamma, IL-6 e IL-10 conectadas con un incremento en la glicólisis y una reducción de la fosforilación oxidativa mitocondrial, lo que podría estar asociado a la capacidad de estas células dendríticas para promover respuestas no patológicas frente a alérgenos y explicaría la capacidad preventiva y terapéutica de MV130 en asma. El conocimiento de los mecanismos moleculares mediante los cuales MV130 induce los efectos beneficiosos descritos abre la puerta a la identificación de nuevos biomarcadores potenciales basados en dichas moléculas que podrían ayudar a monitorizar y predecir la eficacia del tratamiento. Estudios futuros de identificación y validación son necesarios en este sentido.

¿Creen que el uso de MV130 podría ofrecer un doble beneficio en pacientes asmáticos (reducción de exacerbaciones virales y control de la inflamación eosinofílica)?, ¿tienen previsto evaluar este efecto en modelos clínicos combinados?

Sin lugar a dudas, especialmente teniendo en cuenta que las exacerbaciones en asma son causadas generalmente por infecciones virales respiratorias o bien están asociadas a un perfil de inflamación T2 con alto componente eosinofílico. Por otro lado, numerosos estudios han demostrado que pacientes con asma alérgica eosinofílica tienen mayor susceptibilidad a sufrir infecciones virales respiratorias debido a ciertas alteraciones en las respuestas innatas antivirales, causadas tanto por mecanismos mediados por IgE en células dendríticas plasmacitoides como por el impacto de la inflamación T2 en el epitelio bronquial.

¿Han explorado si dosis de recuerdo o esquemas de administración prolongados podrían ampliar aún más la duración de la protección frente al asma?

Hasta la fecha, no se ha explorado si dosis de recuerdo adicionales o esquemas de administración más prolongados podrían contribuir a mejorar la duración e intensidad de la protección observada frente al desarrollo de asma en los modelos preventivos o en la reducción de los síntomas en los modelos terapéuticos ensayados. Estos estudios podrían ser objeto de futuras investigaciones encaminadas a optimizar el uso de MV130 en pacientes.

¿Están considerando investigar el papel de MV130 en otras enfermedades inflamatorias crónicas mediadas por eosinófilos o respuestas de hipersensibilidad, como la rinitis alérgica o la dermatitis atópica?

Los resultados obtenidos en este trabajo demuestran claramente la capacidad anti-eosinofílica de MV130 en el contexto del asma. Además, es importante señalar que MV130 es capaz de inhibir el reclutamiento y activación de eosinófilos inflamatorios a las vías respiratorias sin afectar a los eosinófilos residentes en parénquima pulmonar con funciones reguladoras. Todos estos hallazgos invitan, por tanto, a estudiar la capacidad potencial de MV130 en otras enfermedades inflamatorias crónicas mediadas por eosinófilos de perfil inflamatorio como las mencionadas. Estudios futuros a nivel preclínico serían necesarios para valorar dichas posibilidades y serán también objeto de futuras investigaciones.