Imagen de unas manos con Artritis reumatoide / Imagen de Envato
Una terapia CAR-T logra la remisión de la artritis reumatoide grave sin medicación en el primer ensayo de este tipo
El ensayo histórico COMPARE logra por primera vez "reiniciar" el sistema inmunitario de los pacientes y retirar los tratamientos en casos refractarios
Y además: La primera fábrica española de CAR-T para Europa apunta a patología rara
Las células CAR-T revolucionaron el tratamiento de ciertos cánceres de la sangre al reprogramar las propias células defensivas del paciente para que ataquen a una diana concreta. Es por ello que desde hace unos años la comunidad científica explora si esa misma tecnología puede servir también contra las enfermedades autoinmunes.
La artritis reumatoide, en la que el sistema inmunitario ataca por error las articulaciones, es una de las candidatas, sobre todo en los casos más graves que no responden a los tratamientos disponibles. Para esos pacientes, llamados "refractarios", las opciones se agotan y la enfermedad avanza sin freno.
En este sentido, un ensayo clínico en fase 1 publicado en la revista Nature Medicine aporta ahora los primeros datos estructurados en este campo. Investigadores de la Charité de Berlín, en colaboración con la Universidad Friedrich-Alexander de Erlangen-Núremberg (Alemania), han evaluado una terapia con células CAR-T dirigidas contra la molécula CD19 en seis pacientes con artritis reumatoide grave, refractaria al tratamiento y seropositiva.
El resultado, dentro de las precauciones de un estudio tan pequeño y preliminar, es esperanzador: todos los pacientes mejoraron tras recibir una única infusión, incluso tras haber suspendido por completo su medicación previa.
¿Qué es y cómo funciona esta terapia?
Las siglas CAR-T corresponden a "receptor de antígeno quimérico" en linfocitos T. La técnica consiste en extraer células T del propio paciente, modificarlas genéticamente en el laboratorio para que reconozcan una diana específica y volver a infundirlas. En este caso, la diana es el CD19, una molécula presente en la superficie de los linfocitos B, las células responsables de fabricar los autoanticuerpos que alimentan la enfermedad.
La idea de fondo es hacer una especie de "reinicio" del sistema inmunitario. Es decir, eliminar esas células B autorreactivas para que, cuando el organismo las regenere, lo haga sin la memoria autoinmune que causaba el daño. El fármaco empleado, denominado mivocabtagén autoleucel (miv-cel), es una terapia CAR-T CD19 totalmente humana, y se administró en una sola infusión tras retirar todos los antirreumáticos y aplicar la quimioterapia de acondicionamiento habitual en estos procedimientos.
10 años sin respuesta y mejoría en todos
El estudio corresponde a la parte en fase 1 (no aleatorizada) del ensayo COMPARE, el primero del mundo que evalúa esta terapia en artritis reumatoide. Incluyó a seis pacientes, tres hombres y tres mujeres, con la enfermedad muy activa y una historia clínica especialmente rebelde. Todos ellos habían fracasado con entre cuatro y ocho fármacos biológicos y dirigidos a lo largo de una década. Además, fueron seguidos durante un periodo de entre 36 y 52 semanas para evaluar tanto la seguridad como la eficacia.
De este modo, los resultados clínicos fueron positivos pese a la retirada de la medicación. La actividad de la enfermedad mejoró en todos los pacientes, con una reducción media del 34% en el índice DAS28-CRP (una de las escalas de referencia para medir la actividad de la artritis reumatoide) en la última visita de seguimiento. Además, tres de los seis pacientes alcanzaron la remisión según ese índice y una respuesta ACR70, es decir, una mejoría de al menos el 70% según los criterios del Colegio Americano de Reumatología.
"La actividad de la enfermedad se redujo notablemente en los seis pacientes. Durante un seguimiento de hasta un año, tres estaban en remisión sostenida sin ningún medicamento para la artritis reumatoide", resume Gerhard Krönke, uno de los directores del trabajo.
![Antonio Pérez-Martínez, jefe del Servicio de Hemato-Oncología Pediatría del Hospital Universitario La Paz.](["https:\/\/s1.redaccionmedica.com\/k\/imgp\/cms\/sanitaria2000\/93449.jpg?p=w:320\/h:240&h=kx1mVU1p"])
Los autoanticuerpos también cayeron
Más allá de los síntomas, la terapia dejó huella en el terreno inmunológico, que es lo que más interesa a los investigadores de cara a un efecto duradero. Así, el tratamiento logró eliminar los linfocitos B CD19 tanto en la sangre como en los tejidos, y esa depleción se acompañó de un descenso continuado de los autoanticuerpos característicos de la enfermedad.
De hecho, cuatro de los seis pacientes negativizaron los anticuerpos ACPA (contra la vimentina citrulinada mutada) y cinco de los seis, el factor reumatoide de tipo IgM. Esa "seroconversión" —pasar de positivo a negativo en los marcadores de la enfermedad— es un fenómeno difícil de conseguir con los tratamientos convencionales y sugiere un efecto profundo sobre el mecanismo de fondo de la artritis.
Células CAR-T atacan una célula cancerosa.
En cuanto a la seguridad, que era el objetivo principal de esta fase. Los resultados se consideraron asumibles. Todos los pacientes desarrollaron síndrome de liberación de citocinas (una reacción inflamatoria típica de estas terapias), pero limitado a los grados más leves.
"Tras recibir las células CAR-T CD19, solo observamos un síndrome de liberación de citocinas temporal, de leve a moderado, en todos los participantes, fácilmente manejable. No hubo complicaciones neurológicas graves ni otros efectos adversos graves, y las infecciones fueron raras", explica Marie Luise Hütter-Krönke, directora de la Unidad de Ensayos Clínicos Tempranos de Hematología de la Charité.
Solo se registró una toxicidad limitante de dosis: una elevación de transaminasas de grado 3 que se resolvió sin secuelas. Con estos datos, el ensayo cumplió su objetivo primario de seguridad, lo que permite avanzar a la fase 2.
![Antonio Sanz, consejero de Presidencia, Sanidad y Emergencias de Andalucía](["https:\/\/s1.redaccionmedica.com\/k\/imgp\/cms\/sanitaria2000\/150522.jpg?p=w:320\/h:240&h=cQpF3sME"])
¿Qué implica y qué límites tiene?
El trabajo abre una vía prometedora para los pacientes con artritis reumatoide más difícil de tratar, un grupo con pocas alternativas, y se suma a la creciente evidencia sobre el papel de las CAR-T en las enfermedades autoinmunes, desde el lupus hasta la esclerosis sistémica. La posibilidad de lograr una mejoría profunda —e incluso la desaparición de los autoanticuerpos— con una sola infusión y sin medicación de mantenimiento es su gran atractivo.
Ahora bien, conviene ser prudente. Se trata de un ensayo en fase 1 con solo seis pacientes, sin grupo de comparación y con un seguimiento todavía corto (menos de un año). Por ello no permite sacar conclusiones definitivas sobre su eficacia ni sobre su seguridad a largo plazo, un aspecto especialmente relevante en terapias tan potentes.
Los propios autores insisten en que el tratamiento sigue siendo experimental. La continuación del estudio tratará de despejar esas dudas: en su segunda fase, los investigadores compararán esta terapia con el rituximab —un fármaco ya aprobado que también ataca las células B— en diez pacientes más, para medir si la CAR-T aporta una ventaja real frente a lo que ya existe.
