La depresión es más frecuente en mujeres que en hombres.
Test genéticos para recetar antidepresivos: un estudio desmonta su eficacia en consulta y apuesta por las guías clínicas
El estudio PRESIDE revela que prescribir según el perfil del paciente no supera a las guías clínicas tradicionales en Atención Primaria
Durante años, la promesa ha sido tentadora, pues un simple test genético podría decirle a cada médico qué antidepresivo va a funcionar mejor en cada paciente, acabando con el actual método de ensayo y error que puede alargarse durante meses. Varios metaanálisis en entornos psiquiátricos especializados parecían respaldar esa idea. Pero el ensayo más riguroso realizado hasta la fecha en el entorno donde realmente se prescriben la mayoría de los antidepresivos —la consulta del médico de cabecera— no solo no ha confirmado ese beneficio, sino que ha encontrado justo lo contrario.
Se trata del ensayo PRESIDE (PhaRmacogEnomicS In DEpression), publicado en The Lancet Primary Care por un equipo liderado por el profesor Jon D. Emery, de la Universidad de Melbourne. A través de esta investigación se ha descubierto cómo el grupo de pacientes cuyo médico recibió recomendaciones basadas en las guías clínicas estándar mejoró ligeramente más que el grupo cuya prescripción se guio por el perfil genético del paciente. La conclusión de los propios autores es clara: "no se recomienda" implementar este tipo de farmacogenómica en atención primaria, al menos de esta forma.
Hasta la mitad de los pacientes no responde al primer fármaco
La depresión afecta a más de 280 millones de personas en todo el mundo, y Australia registra una de las tasas más altas. La mayoría de los pacientes se trata en atención primaria, donde encontrar el antidepresivo adecuado no es sencillo. De hecho, hasta la mitad no responde a su primer tratamiento, y las tasas de remisión pueden ser tan bajas como el 37,5%. Los propios investigadores señalan que los factores genéticos explican entre un 42% y un 50% de esa variabilidad en la respuesta al fármaco.
Esto ha impulsado guías internacionales que recomiendan ajustar el antidepresivo y la dosis según el genotipo de los genes CYP2C19 y CYP2D6, encargados de metabolizar buena parte de estos medicamentos. Para poner a prueba esa promesa con el máximo rigor posible, el equipo diseñó un ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego y estratificado en 19 consultorios de medicina general de Victoria (Australia).
Entre mayo de 2021 y septiembre de 2023 se asignó aleatoriamente a 552 pacientes de entre 18 y 65 años, con síntomas depresivos de moderados a graves, a que su médico de cabecera recibiera un informe de prescripción basado, o bien en las Guías Terapéuticas Australianas (grupo control), o bien en el fenotipo predicho por su genotipo CYP2C19 y CYP2D6 (grupo de intervención). Ni los pacientes ni los médicos sabían a qué grupo pertenecían. El objetivo principal era medir el cambio en la puntuación de síntomas depresivos (PHQ-9) a las 12 semanas.
La demanda de antidepresivos en las farmacias crece un 24% en el último año
Pasado ese tiempo, con 479 participantes evaluados, la puntuación media de síntomas depresivos bajó 3,45 puntos en el grupo guiado por farmacogenómica, frente a una reducción de 4,63 puntos en el grupo tratado según las guías estándar. La diferencia entre ambos grupos fue de 0,90 puntos, una diferencia pequeña pero estadísticamente a favor del grupo control. El patrón se repitió, y con más fuerza, en la tasa de remisión. Solo el 11% de los pacientes del grupo guiado por genética alcanzó una puntuación de síntomas depresivos por debajo de 5 a las 12 semanas, frente al 18% del grupo control.
No hubo, en cambio, diferencias significativas en la proporción de pacientes que lograron al menos una reducción del 50% de sus síntomas. La evaluación económica del ensayo añadió otro dato negativo para la farmacogenómica. Tanto es así que la intervención resultó más cara y, a la vez, menos efectiva que la atención basada en guías clínicas, aunque esas diferencias de coste no alcanzaron significación estadística.
¿Por qué salió peor el grupo guiado por farmacogenómica?
Los propios autores plantean varias explicaciones posibles, más relacionadas con el contexto y la implementación que con un fallo de la farmacogenómica en sí misma. El ensayo se desarrolló en plena pandemia de COVID-19, cuando buena parte de los recursos de atención primaria se destinaron a la vacunación. A esto se le suma que más de una quinta parte de los pacientes fueron reclutados por videollamada, con consultas más cortas que probablemente dejaron menos margen para discutir los informes de prescripción.
Igualmente, solo una cuarta parte de esos informes llegó a los médicos dentro del plazo previsto de dos semanas, y que en apenas el 27% de los historiales clínicos quedó constancia de que el informe se hubiera discutido realmente con el paciente. Otro factor relevante es lo que los autores describen como un posible "efecto techo". Al inicio del estudio, casi un tercio de los participantes ya tomaba un antidepresivo compatible con su fenotipo genético, lo que dejaba poco margen para que la farmacogenómica aportara algo nuevo.
Y entre quienes no tomaban ningún antidepresivo al empezar el ensayo, solo un 30% del grupo de intervención llegó a iniciar tratamiento durante el seguimiento. Aun así, los propios investigadores son cautos a la hora de interpretar el resultado. Dado el diseño ciego y riguroso del ensayo, apuntan que la explicación más plausible es que se trate de un hallazgo casual, dados los intervalos de confianza amplios y una magnitud del efecto que probablemente carece de relevancia clínica real, aunque no descartan que la implementación variable del informe también haya influido.
Por otro lado, el hallazgo resulta especialmente relevante porque contradice a varios metaanálisis anteriores que sí habían encontrado beneficios de la farmacogenómica, con un riesgo relativo de remisión de 1,71 (IC del 95%: 1,17–2,48) en entornos psiquiátricos especializados.
De hecho, el propio equipo de PRESIDE había revisado antes esa evidencia y detectado que arrastraba problemas metodológicos serios: médicos y pacientes sin cegar en la mayoría de los ensayos, reclutamiento mayoritario en clínicas psiquiátricas especializadas en lugar de atención primaria (donde ocurre la mayor parte de la prescripción real) y una alta proporción de estudios financiados por la industria, con indicios de sesgo de publicación.
