Terapia génica y ketamina, dos vías para lograr dianas contra el párkinson

La enfermedad de Parkinson es una de las patologías neurodegenerativas que sigue siendo uno de los principales caballos de batalla por parte de la Neurología. Pese a que se han llegado a realizar una gran cantidad de estudios relacionados con los síntomas motores ligados a esta patología, nunca se ha llegado a profundizar de forma notable en los síntomas no motores. Analia Bortolozzi, investigadora principal del grupo Idibabs Neurofarmacología de sistemas y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha elaborado un nuevo modelo preclínico en ratones para indagar más acerca de la depresión y ansiedad que llegan a sufrir los pacientes con párkinson.

Para poder valorar el estado de ánimo y las emociones, los investigadores han usado la proteína alfa-sinucleína, uno de los marcadores diferenciales de la enfermedad de Parkinson. “Esta proteína en el sistema nervioso tiene un papel fundamental en condiciones normales. Todos los individuos la tenemos y regula la neurotransmisión. El proceso de ensamblaje de la vesícula hacia la membrana está regulado por alfa-sinucleína”, explica Bortolozzi a Redacción Médica.

El estudio sigue avanzando y tiene como objetivo encontrar nuevas dianas de acción terapéutica. Bortolozzi afirma que además de desarrollar un nuevo modelo preclínico, “hemos realizado una terapia génica con un ribonucleótido que inhibe la expresión de la proteína, recuperando la neurotransmisión serotonálgica y el comportamiento. Los animales pasan a un estado normal, finalizando de esta manera su situación depresiva. En paralelo hemos visto que existen ratones que sobre expresan la proteína y son tratados con ketamina, un fármaco antidepresivo de última generación que se usa a pacientes resistentes al tratamiento depresivo. Tenemos una diana candidata en la cual parece que la ketamina podría revertir este cuadro depresivo, pese a que son datos muy preliminares”.

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"Hay una diana candidata en la cual parece que la ketamina podría revertir este cuadro depresivo"

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Los investigadores son optimistas con los resultados que están consiguiendo con la ketamina, y Bortolozzi tiene la esperanza de “llegar a entender los mecanismos de las emociones y ser usado en pacientes con párkinson y que sufren depresión. De momento la ketamina se usa en pacientes depresivos resistentes a los tratamientos actuales y muchos de ellos no están funcionando”.

Estados de ánimo distintos entre ratones macho y hembra

La primera vía de investigación se centró en ratones macho, pero recientemente los investigadores han decidido añadir una nueva línea trabajando con ratones hembra. “Cuando estudias el comportamiento, los ratones macho son mucho más vulnerables a situaciones de estrés. En cambio, al comparar una hembra de control y otra con alfa-sinucleína no hay más estrés, pero descubrimos una pérdida de placer. Al poner dos biberones, uno con agua y otro con agua azucarada, el ratón con pérdida de placer no tiene preferencia ninguna”, explica Bortolozzi.

Este experimento ha indicado a los investigadores que los circuitos cerebrales que se están afectando son diferentes, por lo que la regulación hormonal en el mecanismo de la alfa-sinucleína tiene un papel central en el comportamiento de la ansiedad y la depresión.

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"Los ratones macho sufren estrés y las hembras pérdida de placer"

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En el estudio a modelos de ratones “humanizados”, los investigadores afirman que al sobre expresar la proteína en neuronas llega a producirse una hipoconectividad funcional. En palabras de Bortolozzi, “ahora estamos analizando la corteza simulada, debido a que integra la señalización de otras regiones subcorticales que procesa toda la información que tiene que ver con la emoción. Encontramos diferente actividad celular en estas neuronas usando varios marcadores para caracterizar esta hipoconectividad”.

Poca investigación ligada a estados de ánimo en modelos animales

En las últimas décadas la investigación ligada a estados de ánimo como depresión o ansiedad ha sido prácticamente nula, tal y como asegura la investigadora de Idibaps: “Cuando exploras en modelos animales, fundamentales para encontrar nuevas dianas de acción terapéutica, te das cuenta de que, si haces una búsqueda bibliográfica de ‘depresión’ o ‘ansiedad’ en modelos animales, encontramos que desde el 2010 hasta la fecha hay solamente 75 publicaciones que reportan estos síntomas. En muchas de ellas son modelos que se focalizan en las neuronas dopaminérgicas, no contemplando otras regiones cerebrales”.