Identifican un nuevo mecanismo de inflamación en obesidad y diabetes

Investigadores del Ciber de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (Ciberdem) y del Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili (Iispv) han identificado un nuevo mecanismo por el cual un metabolito que participa en la regulación de la energía de las células también es capaz de regular la inflamación del tejido adiposo que tiene lugar en la obesidad y la diabetes.

Liderado por Joan Vendrell y Sonia Fernández-Veledo y publicado en Nature Immunology, el trabajo analiza el papel del succinato, un metabolito conocido por sus funciones energéticas en la mitocondria, y que a su vez es capaz de actuar fuera de la célula como si fuese una hormona (a través de un receptor), modificando el metabolismo energético.

Estimular el proceso inflamatorio

La mayoría de estudios atribuyen al succinato un papel estimulador de los procesos inflamatorios y de la activación del sistema inmune. En otros estudios ya se había demostrado que los pacientes con obesidad y diabetes, en los cuales existe una inflamación crónica de bajo grado, presentan niveles en sangre de succinato elevados.

Sonia Fernández-Veledo explica que se ha “estudiado la función del succinato y su receptor SUCNR1 en los macrófagos, un tipo celular específico fundamental en la aparición de las alteraciones que se ven en el tejido adiposo de los pacientes con obesidad y diabetes”.

Macrófagos y funcionamiento del sistema inmune

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La inflamación crónica de bajo grado en pacientes obesos está relacionada con la mayor mortalidad cardiovascular o la aparición de diabetes

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La investigadora incide en que las células del sistema inmune “pueden actuar de forma dual, o bien favoreciendo los procesos inflamatorios –macrófagos de tipo M1– o bien facilitando un ambiente anti-inflamatorio y reparador, encargados de desactivar los procesos inflamatorios mediante un proceso conocido como resolución de la inflamación, que son los de tipo M2”.

El balance entre estos dos tipos de macrófagos (M1 y M2) es esencial para un correcto funcionamiento del sistema inmune ya que la inflamación es una respuesta de defensa del organismo, pero cuando persiste es perjudicial.

Obesidad y proceso inflamatorio

En el tejido adiposo de los pacientes obesos existe un predominio del proceso inflamatorio (asociado a un aumento de macrófagos tipo M1) que se perpetúa en el tiempo, produciéndose lo que se conoce como inflamación crónica de bajo grado, la cual está detrás de muchas complicaciones asociadas a la obesidad, como la mayor mortalidad cardiovascular o la aparición de diabetes.

Existen estudios que sugieren que una de las principales causas de esta inflamación en los individuos obesos es la incapacidad que presentan de frenar y resolver esta inflamación. En este, explica Fernández-Veledo, “se identifica por primera vez el succinato (y su receptor SUCNR1) como actores fundamentales en la resolución de la inflamación”.

“Mediante la combinación de estudios básicos en modelos animales transgénicos y estudios en pacientes, hemos constatado la importancia de este nuevo mecanismo en el proceso inflamatorio del tejido adiposo en la obesidad”.

Peor tolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina

Los investigadores han generado un ratón cuyos macrófagos no presentan el receptor de succinato SUCNR1. Contrariamente a lo que se esperaba, la falta de este receptor, específicamente en los macrófagos, provoca un mayor grado de inflamación en su tejido adiposo, peor tolerancia a la glucosa y mayor resistencia a la insulina, condiciones esenciales para el desarrollo de diabetes. Además, estos ratones son más susceptibles de desarrollar obesidad en respuesta a una dieta grasa.

En ese estudio, los investigadores demuestran que el succinato tiene un efecto dual interviniendo en la resolución del proceso inflamatorio. Este proceso representa un nuevo mecanismo de control de la inflamación en el que el este metabolito actuaría a la vez como señal de alarma en respuesta a daño/estrés celular (moléculas conocidas como ‘alarminas’) y molécula ‘apaciguadora’ de la inflamación (‘resolvina’).

Diferente acción del succinato en pacientes obesos

Los estudios con pacientes han corroborado las observaciones halladas en el modelo animal. Así, cuando los macrófagos son expuestos a succinato, los procesos inflamatorios disminuyen en los sujetos sanos, hecho que no tiene lugar cuando se estudian pacientes obesos, lo cual nos indica que en la obesidad hay un déficit de respuesta por este tipo de células que impide que se resuelva adecuadamente la inflamación de su tejido adiposo.

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"Nuestros resultados representan un cambio de paradigma ya que identificamos el succinato como clave en la resolución de la inflamación"

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“Curiosamente, los pacientes obesos, tienen niveles en sangre más elevados de succinato, lo cual nos lleva a pensar que presentan una resistencia al mismo, como ocurre con otras hormonas como la insulina. Su tejido adiposo se vuelve insensible a los efectos de este metabolito, aunque se halle a niveles elevados” apuntan los responsables del estudio.

Recuperar la función fisiológica de SUCNR1 representa una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de la obesidad y sus enfermedades asociadas, principalmente la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2.

“Nuestros resultados representan un cambio de paradigma ya que identificamos al succinato como un metabolito clave en la resolución de la inflamación. La repercusión de este hallazgo no es exclusiva de enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes, y podría ser extensible a otras enfermedades inflamatorias y del sistema inmune. Nuestro grupo seguirá trabajando para estudiar la fisiología del eje succinato-SUCNR1 y sus implicaciones en patologías metabólicas”, afirma Sonia Fernández-Veledo.