Isabel Liste, investigadora de la Unidad Funcional de Investigación de Enfermedades Crónicas del Instituto de Salud Carlos III (Isciii).
De 2 meses a 5 años de vida: los mini-cerebros que marcan "un antes y un después" en investigación
Isabel Liste, investigadora del Isciii, apunta a que es la vía del futuro para estudiar trastornos del neurodesarrollo, probar fármacos y reparar tejido dañado
Mantener durante años un organoide cerebral humano en el laboratorio puede parecer, a primera vista, una cuestión de supervivencia celular. Sin embargo, el alcance del avance va mucho más allá. El estudio publicado en Nature sobre estos modelos mantenidos durante aproximadamente cinco años abre la posibilidad de observar procesos del desarrollo cerebral que hasta ahora resultaban prácticamente inaccesibles en el laboratorio. Para Isabel Liste, investigadora de la Unidad Funcional de Investigación de Enfermedades Crónicas del Instituto de Salud Carlos III (Isciii), se trata desde luego de "un hito muy importante" para este campo.
"Los organoides se pueden generar relativamente fácilmente, pero como mucho se mantienen vivos y están así, digamos, listos para usar de forma aceptable en torno a dos o tres meses", explica. El problema es que estos modelos no reproducen toda la complejidad de un cerebro humano: carecen, entre otros elementos, de determinados tipos celulares, vasos sanguíneos y una red vascular que permita distribuir nutrientes de forma adecuada.
A medida que crecen, añade la investigadora, "empiezan a morir por el centro" debido precisamente a esas limitaciones. Por eso, que un organoide pueda mantenerse durante cinco años supone, a su juicio, "un antes y un después" en la investigación con células madre y organoides.
Una ventana para observar el cerebro después del nacimiento
La principal novedad no está únicamente en la duración del cultivo. El interés científico reside en lo que los investigadores pueden observar durante ese tiempo. Hasta ahora, los organoides cerebrales habían permitido reproducir principalmente características correspondientes a fases tempranas del desarrollo humano, especialmente etapas embrionarias y fetales. El nuevo trabajo apunta a que estos modelos pueden alcanzar características asociadas con etapas posteriores del desarrollo cerebral.
“Se va a poder estudiar a nivel celular, molecular, epigenético y tal cuestiones que tienen que ver con el desarrollo postnatal del cerebro humano”, señala Liste. Para la investigadora, esto convierte a los organoides en una auténtica “ventana al futuro”, porque permite estudiar etapas del desarrollo cerebral que hasta ahora eran mucho más difíciles de analizar directamente.
Y esa posibilidad resulta especialmente relevante en Neurología. El cerebro humano continúa experimentando cambios durante muchos años. Las neuronas, las células de la glía y sus conexiones tienen que desarrollarse en momentos concretos y de una forma extraordinariamente coordinada. “El cerebro es muy complicado. Es el órgano más complejo del cuerpo humano”, afirma Liste.
Los trastornos del neurodesarrollo, entre los grandes beneficiados
Si esta tecnología continúa avanzando, una de las primeras áreas que podría beneficiarse sería la investigación de los "trastornos del neurodesarrollo". Autismo, epilepsia y numerosas enfermedades genéticas podrían estudiarse mediante organoides derivados de células humanas para intentar averiguar qué ocurre durante las primeras fases de formación del sistema nervioso.
Y es que la investigadora asegura que muchas de ellas se originan por alteraciones que aparecen durante las primeras etapas embrionarias, fetales o postnatales. Por eso, la posibilidad de mantener los organoides durante mucho más tiempo permitiría seguir esas alteraciones y determinar cuándo aparecen.
Detectar cuándo empieza una enfermedad
Esta es una de las aplicaciones que la investigadora considera especialmente interesantes. Los modelos de organoides pueden generarse a partir de células de personas con determinadas mutaciones y compararse con modelos sanos. Después, los investigadores pueden analizar los organoides en distintos momentos del desarrollo y buscar diferencias. Pueden estudiar su tamaño, supervivencia, expresión de genes o cambios moleculares. “Eso te permite, obviamente si estudias en detalle los organoides, detectar en qué momento empiezan estas alteraciones o estas modificaciones”, señala. La ventaja de disponer de modelos que puedan mantenerse durante años es, por tanto, poder ampliar considerablemente esa película temporal.
El siguiente gran reto: construir un cerebro más completo
Sin embargo, Liste advierte de que el gran desafío todavía está dentro del propio organoide. Las neuronas son relativamente fáciles de generar, pero el cerebro humano no está compuesto únicamente por neuronas. También participan astrocitos, microglía, oligodendrocitos y otras células que desempeñan funciones esenciales. “Lo que nos falta es poder tener organoides que tengan todos los tipos celulares del cerebro humano”, sostiene.
La microglía, por ejemplo, constituye parte del sistema inmunitario del cerebro; los astrocitos desempeñan numerosas funciones de soporte y regulación, mientras que los oligodendrocitos producen la mielina que recubre los axones y permite una correcta transmisión de las señales nerviosas. También es fundamental avanzar en la incorporación de estructuras vasculares o, al menos, células endoteliales que permitan proporcionar nutrientes al tejido. “Entonces, de momento hay un gran hándicap. No es sencillo”, reconoce Liste.
De la investigación básica a la Medicina Personalizada
El potencial no termina en conocer mejor cómo se desarrolla el cerebro. Una vez que los investigadores consiguen generar y caracterizar un modelo de enfermedad, pueden utilizarlo para buscar tratamientos. “Una de las principales aplicaciones es eso, medicina personalizada”, afirma Liste. La estrategia consiste en generar un modelo a partir de células de un paciente o de una persona portadora de una determinada mutación, caracterizar qué alteraciones aparecen y, posteriormente, probar sobre ese modelo diferentes compuestos.
En su propio trabajo con alzhéimer, explica, utilizan mutaciones en genes como APP o presenilina y pueden detectar relativamente pronto diferencias relacionadas con la enfermedad. “Una vez detectados estos cambios, la verdad es que los caracterizas bien y puedes ya empezar a probar fármacos que todavía no están testados, nuevas dianas”, señala. Así, el desarrollo de organoides que maduren durante periodos prolongados podría ampliar esa capacidad y permitir estudiar enfermedades cuya evolución se prolonga durante muchos años.
Incluso podría abrirse una vía hacia la reparación cerebral
Una de las posibilidades más ambiciosas es utilizar organoides no solamente para estudiar enfermedades, sino para intentar reparar tejido cerebral dañado. Liste recuerda que los trasplantes de células madre neurales llevan años estudiándose en modelos animales. Ahora también se está explorando el trasplante de organoides. En enfermedades como el párkinson, por ejemplo, donde existe una "pérdida particularmente relevante de neuronas dopaminérgicas", podría tener sentido desarrollar tejidos enriquecidos en ese tipo neuronal.
“En el alzhéimer se mueren muchos tipos de neuronas, así que a lo mejor igual te interesa tener organoides de corteza y hacer un trasplante en ella para intentar regenerar circuitos”, explica. Se trata todavía de una perspectiva experimental, pero demuestra hasta qué punto el campo puede ir más allá de la simple observación de células en una placa.
La investigadora también destaca que los organoides no sirven únicamente para estudiar enfermedades neurológicas. En su propio trabajo los utilizan para estudiar cómo determinados virus afectan al cerebro durante el desarrollo. “Los estamos usando, por ejemplo, para estudiar la efectividad y la patología de distintos virus neurotrópicos”, explica, citando el virus Zika y otros virus emergentes. También pueden utilizarse para analizar el efecto de contaminantes ambientales, como nanopartículas y nanoplásticos, sobre el sistema nervioso. “Las aplicaciones son inmensas, la verdad. Muchísimas”, resume.
Hacia organoides más parecidos a un cerebro real
El futuro, según Liste, pasa por aumentar progresivamente la complejidad de estos modelos. Una posibilidad especialmente interesante sería incorporar estímulos externos y actividad eléctrica controlada. De hecho, esta es fundamental para su funcionamiento y maduración. El propio estudio utiliza condiciones de cultivo que favorecen una mayor actividad metabólica y eléctrica para mantener mejor el tejido. Para Liste, combinar organoides cada vez más completos con sistemas capaces de proporcionar estímulos y registrar su respuesta podría convertirse en una línea de investigación especialmente prometedora.
El objetivo último sería conseguir modelos que no solo contengan neuronas humanas durante años, sino que reproduzcan de una manera cada vez más fiel la compleja interacción entre los diferentes tipos celulares, las señales externas, la actividad eléctrica y el desarrollo temporal del cerebro.
