José Barberán
La vacuna MTBVAC: primer candidato a sustituir a la vieja BCG
José Barberán es infectólogo del Hospital Universitario HM Montepríncipe, y decano de la Facultad de Ciencias de la Salud del CUHMED-UCJC en Madrid
La tuberculosis es una infección transmisible, curable y prevenible que supone un grave problema de salud pública a nivel mundial. Cada año más de 10 millones de personas la contraen y no ha dejado de aumentar desde 2021. Es probable que esta enfermedad sea la principal causa de muerte en el mundo provocada por un único agente infeccioso sustituyendo a la COVID-19. En España se diagnosticaron casi 4.000 casos en el año 2023, de los que el 42% correspondían a inmigrantes que además eran más jóvenes que los nacidos en España.
Los esfuerzos para lograr la eliminación de esta infección incluyen la detección precoz, el tratamiento y la prevención de las personas más vulnerables. La eficacia del tratamiento alcanza el 88% y no supera el 70% en el caso de multirresistencias.
La BCG (Bacillus Calmette-Guérin) es, en la actualidad, la única vacuna autorizada y disponible desde 1921 contra la tuberculosis que protege durante 10-20 años frente a formas graves de la enfermedad en niños pequeños, pero no contra la tuberculosis pulmonar en adolescentes y adultos, ni frente a la reactivación de las formas latentes, una situación frecuente en nuestro medio por el uso de biológicos en el tratamiento de ciertas enfermedades inmunológicas y tumorales. La BCG es una vacuna viva derivada de una cepa de Mycobacterium bovis que fue atenuada mediante más de una década de pases in vitro por Calmette y Guérin. Durante ese proceso perdió múltiples regiones genómicas, incluida la región RD1, que contiene importantes antígenos inmunodominantes como ESAT-6 y CFP-10. En España se dejó de utilizar en 1980, con la excepción del País Vasco hasta 2013, por el bajo riesgo de infección y la interferencia con la prueba de la tuberculina.
Ante la situación epidemiológica de la tuberculosis y las limitaciones de la BCG, existe actualmente una gran demanda para el desarrollo de una vacuna segura y eficaz contra la tuberculosis. En este sentido, la OMS ha promovido en los últimos años la aceleración en la investigación en vacunas contra la tuberculosis eficaces y accesibles, de tal manera que en 2023 ya había seis vacunas en ensayos de fase 3.
Una de estas nuevas vacunas es la MTBVAC. Se trata de una vacuna viva atenuada derivada directamente de una cepa clínica de Mycobacterium tuberculosis (linaje 4), desarrollada inicialmente por el grupo de Carlos Martín en la Universidad de Zaragoza y posteriormente impulsada clínicamente por Biofabri. La atenuación de la vacuna se ha conseguido por deleciones en los genes de virulencia phoP y fadD26 a través de un proceso de ingeniería genética. A diferencia de BCG, conserva regiones antigénicas ausentes en esta, incluyendo RD1 y numerosos epítopos T humanos.
Además de estas diferencias microbiológicas entre ambas vacunas existen otras inmunológicas. La BCG induce una respuesta Th1 protectora, especialmente frente a: meningitis tuberculosa, tuberculosis miliar y formas graves infantiles. Sin embargo, su protección frente a tuberculosis pulmonar en adolescentes y adultos es muy variable entre poblaciones. La MTBVAC, al conservar antígenos ausentes en BCG, puede inducir respuestas frente a proteínas como: ESAT-6, CFP-10 y otros epítopos presentes en M. tuberculosis humano. Teóricamente esto permite una respuesta inmunitaria más parecida a la infección natural controlada y podría traducirse en una protección superior.
Desde el punto de vista diagnóstico tiene la ventaja sobre la BCG de poder inducir una respuesta detectable por IGRA, test muy utilizado en la práctica clínica habitual. Lo que podría tener impacto sobre los algoritmos diagnósticos de infección tuberculosa.
Los primeros estudios en fase 1 y 2 han demostrado un buen perfil de seguridad e inmunogenicidad, permitiendo avanzar a estudios de eficacia. En la actualidad ya se ha completado un ensayo clínico en fase 3 aleatorizado, doble ciego frente a BCG con la inclusión de 7120 recién nacidos de varios países de África (Sudáfrica, Senegal y Madagascar). El objetivo era determinar si MTBVAC ofrece una protección superior a BCG frente a la tuberculosis en esta población. Los datos todavía no se han publicado. Además, existen otros estudios en marcha. Un ensayo en fase 2 (IMAGINE) que evalúa la capacidad de MTBVAC para prevenir la tuberculosis pulmonar en adolescentes y adultos residentes en zonas endémicas. Este ensayo es especialmente relevante porque la mayoría de los casos de tuberculosis y de la transmisión ocurren en adolescentes y adultos, y por tanto su eficacia en este grupo tendría un impacto epidemiológico mucho mayor que una vacuna exclusivamente neonatal. Existe otro estudio fase 2a que evalúa seguridad e inmunogenicidad en personas con y sin VIH, una cuestión crítica al tratarse de una vacuna viva atenuada.
Desde la perspectiva de la vacunología de la tuberculosis, la vacuna MTBVAC es uno de los candidatos más prometedores por varias razones: 1/ es la única vacuna viva atenuada derivada directamente de M. tuberculosis que ha alcanzado una fase 3; 2/ posee un repertorio antigénico más amplio que la BCG; 3/ ha mostrado perfiles de seguridad favorables en adultos y recién nacidos; y 4/ está siendo evaluada tanto como vacuna de primovacunación neonatal como para prevención de enfermedad en adolescentes y adultos.
En definitiva, MTBVAC es actualmente la vacuna frente a la tuberculosis candidata con mayor probabilidad de sustituir a la BCG y modificar la práctica clínica global durante la próxima década. Hasta ahora, su desarrollo ha contado con la financiación de 55 millones de dólares canalizada a través de IAVI con apoyo de la Bill & Melinda Gates Foundation, Open Philanthropy y organismos alemanes de cooperación. Pero sería conveniente que el Estado español apostase por esta primera vacuna española, símbolo de prestigio, frente a la tuberculosis con el fin de avanzar en las investigaciones y dar el paso definitivo a su industrialización.
