Christopher A. Walsh y Peter Park.
Los padres del árbol genealógico del cerebro iluminan el origen de los trastornos del neurodesarrollo
Un trabajo de Peter Park y Christopher Walsh, publicado en Nature, señala un punto ciego en el control de calidad perinatal, lo que explicaría por qué algunas neuronas aberrantes sobreviven. En el futuro, el hallazgo podría conducir a señalar dianas para proteger la función sináptica de las que quedan.
Peter J. Park y Christopher A. Walsh, pioneros en genómica unicelular y neurociencia, llevan años estudiando cómo muta el ADN de las neuronas a lo largo de la vida y cómo influye esto en el desarrollo del cerebro y las enfermedades neurológicas.
Park es profesor de informática Biomédica en Harvard y Walsh es jefe de Genética y Genómica en el Hospital Infantil de Boston. La unión de sus laboratorios y sus capacidades ha transformado cómo entendemos la genética humana, reventando dogmas como que el genoma de una persona era idéntico en todas las células de su cuerpo y demostrando que cada neurona acumula de forma natural miles de mutaciones genéticas únicas a lo largo de la vida, como si fuera un código de barras o un árbol genealógico.
Estos dos equipos acaban de publicar un trabajo en Nature con el título Perinatal elimination of genetically aberrant human cortical neurons cuyo impacto más inmediato es que añade luz sobre el origen de los trastornos del neurodesarrollo. Hablamos de ciencia básica, no de un ensayo clínico, pero la mejor práctica clínica de hoy fue, en su día, ciencia básica.
En este estudio secuenciaron el genoma completo de 2.357 neuronas individuales de corteza cerebral de 23 donantes postmortem, desde la semana 14 de gestación hasta más de 90 años, empleando dos métodos independientes de secuenciación de célula única.
¿Qué han descubierto?
El primer hallazgo es que durante el desarrollo fetal, el cerebro humano cuenta con un mecanismo crítico de control de calidad que permite eliminar el exceso de neuronas. En esta etapa de desarrollo del cerebro las células con múltiples variantes en el número de copias (duplicaciones de segmentos de ADN) se dan con mucha frecuencia: el 25,9% de las neuronas corticales presentaron genomas muy aberrantes; esto es, 1 de cada 4 neuronas fetales). “No estábamos preparados para la frecuencia con la que se presentaban estas anomalías en las primeras etapas del desarrollo. Pero tiene sentido si consideramos lo que sabemos sobre la formación de neuronas en exceso y la literatura sobre la fecundación in vitro”, explica Walsh.
Estas variantes tienen un impacto significativo sobre la función cerebral, contribuyendo a trastornos del neurodesarrollo, como el autismo, la esquizofrenia, la epilepsia o la discapacidad intelectual. “Hace tiempo que conocemos que las alteraciones en el número de copias son importantes en los trastornos cerebrales, pero no contábamos con un modo de estudiarlas a gran escala en neuronas individuales. Ahora podemos hacerlo, localizar su ubicación en el genoma y comparar su frecuencia desde antes del nacimiento hasta la vejez”, explica Park.
Las neuronas con estas alteraciones masivas se eliminan principalmente durante el periodo perinatal (en una magnitud de 4,5 veces menos, pasando de una presencia de entre el 26-33% a un 6-7%), en paralelo a la apoptosis que ocurre mientras se forman las sinapsis: las que sobreviven presentan menos alteraciones en genes implicados en trastornos del neurodesarrollo, mientras que las que aún cargan muchas muestran una expresión anómala de genes relacionados con la sinapsis.
El punto ciego
El segundo hallazgo es que este control de calidad del genoma durante el desarrollo cerebral podría fallar en algunas enfermedades neurológicas hereditarias.
Ese punto ciego del control de calidad tendría implicaciones etiológicas (explicar por qué aparecen estos trastornos sin mutación heredada, vía mosaicismo) y diagnósticas (buscar CNV somáticas como marcador), no terapéuticas: entender por qué unas neuronas aberrantes sobreviven podría señalar dianas para proteger la función sináptica de las que quedan.
“El cerebro selecciona la integridad genómica. Si ese sistema de calidad se ve alterado, podría ser parte de lo que falla en trastornos del neurodesarrollo como el autismo. Comprender este mecanismo podría decirnos qué buscar y, quizá, qué proteger”, ha explicado Diane Shao, coautora del estudio y miembro del equipo de Park y Walsh.
El propio Walsh apunta a otros ámbitos en los que este proceso podría influir, en referencia a la muerte de las neuronas que se produce en los trastornos neurodegenerativos que aparecen en la edad adulta, como el Alzheimer: “Creemos que muchas enfermedades diferentes pueden presentar anomalías en este proceso. Se ha abierto un universo completamente nuevo de cosas en las que pensar”.
