Jesús Pérez Losada, investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).
El tratamiento que aspira a reducir un 69% el riesgo de cáncer de mama tras la lactancia
El CSIC prueba un fármaco en ratones y prepara un ensayo en fase II de cara a 2027 para intentar confirmar que causa ese efecto protector en mujeres
Y además: Inmunoconjugados y biopsia líquida marcan el camino hacia tratamientos más personalizados en cáncer de mama
¿Qué ocurre en la mama cuando termina la lactancia y qué relación puede tener ese proceso con el desarrollo de un cáncer? Esta es una de las preguntas que guían una nueva investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Así, Jesús Pérez Losada, uno de sus investigadores, explica en Redacción Médica que este trabajo estudia un medicamento que reduce la producción de leche. La clave está en que puede favorecer la reorganización natural de la glándula mamaria después del destete y reducir la persistencia de células que podrían contribuir al desarrollo de tumores, entre ellos, el de cáncer de mama.
Y es que los resultados obtenidos en ratones y el análisis de registros sanitarios de más de 150.000 mujeres de Cataluña y Noruega apuntan a una posible relación entre la cabergolina y un menor riesgo de tener este tumor. Sin embargo, los investigadores todavía deben demostrar que el fármaco causa ese efecto protector en mujeres. Para avanzar, preparan un ensayo clínico de fase II con 55 participantes portadoras de una variante patogénica de BRCA1, cuyo inicio está previsto para 2027.
Una reducción del 69 por ciento todavía por confirmar
El análisis combinado de dos estudios retrospectivos encontró una asociación entre el uso de cabergolina en el posparto y una estimación de riesgo de cáncer de mama aproximadamente un 69 por ciento menor durante el seguimiento. La cifra, sin embargo, requiere una interpretación cuidadosa: no significa que el medicamento reduzca en 69 puntos porcentuales la probabilidad individual de desarrollar la enfermedad.
Pérez Losada aclara que "es una diferencia relativa entre grupos, no una reducción de 70 puntos porcentuales ni una garantía de protección para cada mujer". El resultado procede de la comparación entre mujeres que recibieron cabergolina y otras que no la recibieron.
El investigador insiste en que los datos aún no permiten establecer una relación de causa y efecto. "Al ser un estudio retrospectivo, hay que hablar de asociación y aún no podemos afirmar que el medicamento sea la causa de esa diferencia en las mujeres", explica.
A esta limitación se suma el reducido número de casos de cáncer entre las mujeres expuestas al fármaco, una circunstancia que dificulta precisar la magnitud de la asociación. Para el equipo, los resultados justifican continuar investigando, pero no sustituyen la evidencia que deberán aportar los ensayos clínicos.
La involución mamaria, el punto de partida
La hipótesis se centra en la involución mamaria, el proceso fisiológico por el que la glándula se reorganiza cuando termina la lactancia. Durante esta etapa, buena parte del tejido encargado de producir leche deja de ser necesario, se elimina y es reemplazado progresivamente por tejido graso. También cambia el entorno inmunitario de la mama.
"Nos centramos en ese periodo porque la mama atraviesa una reorganización muy intensa", señala Pérez Losada. El equipo partió de observaciones previas en modelos de ratón modificados genéticamente, en los que una involución retrasada se asociaba con una mayor susceptibilidad a desarrollar tumores.
A partir de ahí, los investigadores se plantearon si una intervención breve al finalizar la lactancia podía modificar ese proceso. La cabergolina llamó su atención por su capacidad para reducir la prolactina, la hormona que mantiene la producción de leche, y por las observaciones realizadas previamente en vacas lecheras.
En los experimentos con ratones, el tratamiento al destete favoreció la involución mamaria y redujo la cantidad de tejido glandular que permanecía después. También se observó una menor proliferación celular. Según el investigador, "una intervención breve, aplicada al finalizar la lactancia" podía ser una vía que merecía explorarse para reducir el riesgo posterior, aunque su eficacia preventiva en mujeres aún debe demostrarse.
Los resultados en ratones refuerzan la hipótesis
En uno de los modelos animales utilizados, genéticamente predispuesto al cáncer de mama, la incidencia de tumores pasó del 59,4 por ciento en los ratones que habían completado el embarazo y la lactancia sin tratamiento al 27,8 por ciento en los que recibieron cabergolina al destete. Además, la aparición de los tumores se retrasó en los animales tratados.
El investigador considera que los resultados experimentales y los datos humanos se complementan. "Son dos líneas de evidencia complementarias", afirma. Los ratones permiten administrar el fármaco en un momento concreto y estudiar los cambios en el tejido y la evolución posterior de los tumores; los registros sanitarios, por su parte, permiten comprobar si aparece una asociación compatible en mujeres.
No obstante, ambas líneas de investigación tienen limitaciones. En los datos humanos no había información completa sobre cuánto tiempo habían amamantado las mujeres ni sobre las razones individuales para suprimir la lactancia. Además, el uso de cabergolina registrado en mujeres se produjo principalmente poco después del parto, mientras que en los ratones se administró tras completar la lactancia.
Por eso, Pérez Losada advierte de que todavía deben determinar "si intervenir al finalizar la lactancia produce un beneficio preventivo en mujeres y en qué población". Así, insiste en que los resultados disponibles constituyen una justificación para investigar, no una prueba definitiva de prevención.
Un ensayo clínico con 55 mujeres en 2027
El próximo paso será un ensayo clínico de fase II que el equipo prepara en Canadá, Reino Unido y España "centrado inicialmente en marcadores del tejido mamario asociados al riesgo de cáncer". El estudio prevé incluir a 55 mujeres portadoras de una variante patogénica de BRCA1 que hayan decidido finalizar la lactancia.
El diseño será aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Las participantes recibirán un tratamiento oral breve con cabergolina o un placebo, y ni ellas ni el equipo encargado de evaluar los resultados conocerán la asignación durante el ensayo.
La previsión es comenzar en 2027 y mantener el reclutamiento hasta 2029, aunque el investigador precisa que "son fechas previstas, no fechas garantizadas de disponibilidad del tratamiento ni de resultados definitivos".
La elección de mujeres con una predisposición genética responde a la necesidad de explorar nuevas opciones preventivas en un grupo de riesgo elevado. Aun así, Pérez Losada indica que el ensayo, sin embargo, no está diseñado para demostrar directamente una reducción de los casos de cáncer, sino para determinar si el tratamiento produce cambios en el tejido que justifiquen continuar con la investigación.
Qué medirá el ensayo y cómo se interpretarán los resultados
La evaluación principal está prevista en torno a los seis meses. Durante ese periodo se realizarán controles de seguridad y se estudiarán características del tejido mamario, entre ellas la cantidad de tejido glandular que permanece y la proliferación de sus células.
El objetivo será comprobar si la cabergolina favorece la remodelación de la mama y si el tratamiento presenta una tolerabilidad adecuada. "Un resultado favorable sería observar esos cambios con una buena tolerabilidad", indica el investigador.
Si se cumplen esas condiciones, el equipo podría plantear un estudio más amplio. Pero los cambios en los marcadores del tejido no demostrarían por sí solos que se previene el cáncer de mama. Para responder a esa pregunta sería necesario realizar un seguimiento más prolongado e incluir a más participantes, de manera que se pudiera comparar directamente la aparición de tumores.
La distinción, insiste Pérez Losada, es importante: el ensayo inicial buscará señales biológicas que respalden la hipótesis y permitan decidir si merece la pena avanzar, no confirmar ya la eficacia preventiva del medicamento.
Si los resultados del ensayo son favorables y la seguridad resulta adecuada, el siguiente paso sería diseñar un estudio de mayor tamaño que evalúe directamente si las mujeres tratadas desarrollan menos cánceres. También tendría que aclarar en qué grupos podría ser útil la intervención y si el posible beneficio se mantiene con el tiempo.
Aunque la cabergolina ya se utiliza en Medicina para otras indicaciones, esto no demuestra automáticamente que sirva para prevenir el cáncer. El investigador reconoce que "todavía no podemos dar una fecha fiable para su incorporación a la práctica clínica con esta finalidad", ya que dependerá de los resultados y del tiempo necesario para comprobar un beneficio real.
