Primera evidencia de que la genética heredada influye en la metástasis

A veces el cáncer permanece estático donde aparece pero a menudo se metastatiza, extendiéndose a otras partes el cuerpo. Desde hace tiempo se sospecha que las mutaciones genéticas que surgen dentro de las células tumorales impulsan este giro de eventos potencialmente devastador. Ahora los investigadores han demostrado por primera vez que la propia genética puede promover la metástasis.

Un nuevo estudio, publicado en la revista Nature Medicine, sugiere que las diferencias en un solo gen, transportado dentro del genoma de alguien desde el nacimiento, pueden alterar la progresión del melanoma, un tipo de cáncer de piel. Los investigadores sospechan que estas variaciones heredadas también pueden tener el mismo efecto en otros tipos de cáncer.

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El descubrimiento puede transformar la forma en que los científicos piensan sobre la metástasis del cáncer

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"Los pacientes a menudo preguntan '¿Por qué soy tan desafortunado? ¿Por qué se propagó mi cáncer?' Como médicos, nunca tuvimos una respuesta -reconoce el investigador principal Sohail Tavazoie, el profesor de la Universidad Rockefellery el médico asistente principal-. Esta investigación proporciona una explicación".

El descubrimiento puede transformar la forma en que los científicos piensan sobre la metástasis del cáncer y conducir a una mejor comprensión de los riesgos de los pacientes para informar las decisiones de tratamiento, explica.

La metástasis ocurre cuando las células cancerosas escapan del tejido original para establecer nuevos tumores en otros lugares, un fenómeno que conduce a la mayoría de las muertes por cáncer. Los científicos han sospechado que las células cancerosas, que inicialmente emergen debido a mutaciones dentro de las células normales, ganan su capacidad de viajar después de otras mutaciones. Pero después de décadas de búsqueda, todavía tienen que encontrar un cambio genético que pueda probar que fomenta la metástasis.

Gen APOE 

Investigaciones previas en el laboratorio de Tavazoie habían identificado un gen llamado APOE, presente en el ADN de todas las células del cuerpo antes de que surja un cáncer, que puede afectar la propagación del melanoma. El gen produce una proteína que parece interferir con una serie de procesos utilizados por las células cancerosas para hacer metástasis, como formar vasos sanguíneos, crecer más profundamente en el tejido sano y resistir el ataque de las células inmunes que luchan contra el tumor.

Sin embargo, los humanos llevan una de tres versiones diferentes de ApoE: ApoE2, ApoE3 y ApoE4. Benjamin Ostendorf, médico científico en el laboratorio, planteó la hipótesis de que estas variantes podrían explicar por qué el melanoma progresa de manera diferente en diferentes personas.

En experimentos con ratones que poseen una de cada una de las versiones del gen, él y su equipo encontraron que los tumores en aquellos con ApoE4 crecieron más pequeños y se diseminaron menos.

Una mirada más precisa reveló que ApoE4 es la versión más efectiva de ApoE en términos de mejorar la respuesta inmune a las células tumorales. En comparación con los animales con otras variantes, los ratones que portaban ApoE4 mostraron una mayor abundancia de células T que combaten el tumor reclutadas en el tumor de melanoma, así como vasos sanguíneos reducidos.

"Creemos que un gran impacto de las variaciones en ApoE surge de las diferencias en la forma en que modulan el ataque del sistema inmune", explica Ostendorf.

Hacia un mejor tratamiento

Los datos genéticos de más de 300 pacientes con melanoma humano se hicieron eco de los experimentos con ratones: en promedio, las personas con ApoE4 sobrevivieron más tiempo, mientras que aquellos con ApoE2 vivieron el más corto. Esta conexión con los resultados sugiere que los médicos podrían observar la genética de los pacientes para evaluar el riesgo de que su cáncer progrese.

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Se necesita más investigación para optimizar los tratamientos para pacientes con otras variantes de ApoE

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También podría influir en el curso del tratamiento. Los pacientes con melanoma a veces reciben terapia que estimula su propio sistema inmunológico para combatir mejor el cáncer. El análisis de la información del equipo de dichos pacientes, así como los experimentos con ratones, mostraron que aquellos con ApoE4 responden mejor a las terapias de estimulación inmunológica.

Del mismo modo, los investigadores mostraron que un compuesto experimental que aumenta la producción de ApoE, RGX-104 , fue efectivo para ayudar a los ratones con ApoE4 a combatir los tumores. RGX-104 se encuentra actualmente en ensayos clínicos. 

Implicaciones en la enfermedad de Alzheimer 

Se necesita más investigación para determinar cómo optimizar los tratamientos para pacientes con otras variantes de ApoE, puntualiza Tavazoie. ApoE2, por ejemplo, se asoció con un mayor riesgo de metástasis.

La evidencia de los investigadores hasta ahora sugiere que la capacidad de supresión de metástasis de ApoE3 se encuentra entre la de los otros dos. "Necesitamos encontrar a aquellos pacientes cuya genética los pone en riesgo de supervivencia deficiente y determinar qué terapias funcionan mejor para ellos", señala.

Las implicaciones pueden extenderse más allá del cáncer. Otros estudios han demostrado que las variaciones en ApoE contribuyen a la enfermedad de Alzheimer: ApoE4 agrava el riesgo de este trastorno neurodegenerativo, en contraste con su supresión de la progresión del cáncer.

"No está del todo claro qué hace ApoE en la enfermedad de Alzheimer, pero creemos que nuestro trabajo en cáncer también puede ayudarnos a comprender esta enfermedad", explica Tavazoie. Su laboratorio, normalmente centrado en el cáncer, ha comenzado a investigar la conexión con el trastorno neurodegenerativo.