"El gen POT1 mutado ligado a fibrosis pulmonar domina sobre la telomerasa"

El equipo de Maria Blasco en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha demostrado que una mutación en el gen POT1 no solo causa fibrosis pulmonar idiopática, sino que además impide que la telomerasa, la enzima encargada de reparar los telómeros, pueda actuar. La investigadora subraya que este hallazgo sitúa a POT1 como un mutante dominante y obliga a replantear el uso de terapias basadas en telomerasa en pacientes con esta alteración genética.

¿Qué mecanismos moleculares específicos observaron en esta interacción entre POT1 mutado y la incapacidad funcional de la telomerasa?

Hemos visto que la proteína POT1 mutada interactúa normalmente con la shelterina TPP1 con la que forma un heterodimero, y también con la telomerasa.  Esto indicaría que POT1 mutado actúa como un mutante dominante sobre telomerasa.

Hasta ahora se sabía que las mutaciones en la telomerasa provocaban fibrosis pulmonar. ¿Qué similitudes y diferencias clave han encontrado entre el fenotipo de los mutantes en POT1 y los mutantes en telomerasa?

En este trabajo vemos que la mutación de POT1 que estudiamos aquí es equivalente a la mutación en telomerasa.  Es la primera vez que se encuentra una mutación en un gen que no sea telomerasa que produzca exactamente el mismo en todas las cosas que hemos estudiado.

Dado que la mutación de POT1 produce un fenotipo similar al de la deficiencia de telomerasa, ¿cómo cree que deberían integrarse estos hallazgos en la práctica clínica, por ejemplo, en el diagnóstico genético o en el seguimiento de pacientes con riesgo de fibrosis pulmonar?

En este trabajo demostramos que es importante entender cómo funciona cada mutación que produce fibrosis pulmonar antes del tratamiento de cada paciente con telómeros extremadamente cortos.  Los pacientes con esta mutación tienen telómeros muy cortos y podríamos pensar que se beneficiarían de la activación de la telomerasa, sin embargo, en el caso concreto de esta mutación, la terapia con telomerasa no funcionaria.

Telomere Therapeutics desarrolla terapias basadas en la activación de telomerasa. ¿Qué retos plantea su estudio en el diseño de tratamientos personalizados para pacientes en los que la mutación de POT1 invalida este enfoque?

Como he dicho antes, los pacientes con esta mutación tienen telómeros muy cortos y podríamos pensar que se beneficiarían de la activación de la telomerasa. Sin embargo, en el caso concreto de esta mutación, la terapia con telomerasa no funcionaría, ya que esta proteína mutante parece bloquear la acción de la telomerasa impidiendo que alargue los telómeros.

Las mutaciones en POT1 se habían asociado principalmente al cáncer, y ahora también a una enfermedad degenerativa como la fibrosis pulmonar. ¿Qué nos dice esta dualidad sobre el papel central de los telómeros en la intersección entre envejecimiento y cáncer?

Nos dice que los telómeros son cruciales tanto en el caso del cáncer como del envejecimiento. También nos indica que la estructura del telómero es algo altamente regulado y que su alteración, incluso en una misma proteína, puede dar lugar a envejecimiento o cáncer.  Es este caso, la proteína POT1 interactúa con la telomerasa y puede potenciar su acción o inhibirla.

Este trabajo se enmarca en el proyecto europeo SHELTERINS. ¿Qué otras mutaciones o mecanismos de las proteínas shelterinas están investigando actualmente, y qué potencial ve en estos estudios para abrir nuevas estrategias terapéuticas en oncología y enfermedades degenerativas?

Estamos estudiando el papel de la regulación de otras proteínas teloméricas como TRF1 en el cáncer y envejecimiento.  Sabemos que TRF1 está modulada por importantes genes del cáncer, y queremos entender cuál es el papel de estas modificaciones de TRF1 en cáncer y envejecimiento.