Así son los mini-hígados para testar fármacos en daño hepático por alcohol

El desarrollo de nuevos fármacos para enfermedad hepática derivadas del alcohol continúa siendo un camino pedregoso, puesto que los modelos animales, habituales en la investigación biomédica, no logran imitar la complejidad del hígado humano afectado. El Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps), integrado en el Hospital Clínic de Barcelona, podría tener la solución a este problema, con la creación de organoides, reproducciones a pequeña escala del hígado, generadas a partir de una biopsia al paciente. 

Pese a no reunir "todas las características" del órgano en cuestión, estos "míni-higados" sí reflejan, en parte, la variedad celular que integra esta parte del cuerpo -con hepatocitos, células biliares y progenitoras-, brindando a los profesionales la información suficiente como para saber si un tratamiento será útil o no. La reproducción de órganos a pequeña escala, por tanto, abre la puerta a futuros estudios para determinar cómo responde un paciente con daño hepático asociado al alcohol a ciertos fármacos o cómo reacciona el propio órgano a "situaciones fisiopatológicas como inflamación, fibrosis, etc.", detalla Pau Sancho-Bru, uno de los investigadores que lideran este estudio de laboratorio. 

El objetivo no es otro que entender "los elementos individuales" que hacen que la patología progrese y con ello, ser capaces de diseñar medicamentos que vayan específicamente dirigidos a grupos de pacientes con unas necesidades concretas. "Tenemos un sistema vivo en el laboratorio con el que poder explorar cómo progresa la enfermedad en cultivo para, después, extrapolarlo a las poblaciones de las cuales derivan estos organoides", explica el investigador, dispuesto a averiguar por qué "no todos los pacientes progresan igual en la patología asociada al alcohol y por qué no todos responden igual a una terapia".  

Organoides

Hasta ahora, la generación de organoides hepáticos requería muestras obtenidas mediante resecciones quirúrgicas, un procedimiento invasivo y limitado a pacientes en fases muy avanzadas de la enfermedad. Además, no conseguían reproducir la diversidad celular del hígado, especialmente la fracción de hepatocitos, ni la complejidad de los distintos estadios de la patología. Sin embargo, el Idibaps ha logrado generar este tipo de organoides a partir de biopsias con aguja (b-Orgs), una técnica que permite obtener muestras de pacientes en cualquier fase de la enfermedad. 

Huella genética 

Las aplicaciones de este estudio se expanden, aún más, en términos genéticos al permitir identificar las características hereditarias asociadas a la progresión de la enfermedad hepática en cada sujeto, en base a los datos recolectados de un biobanco o una "colección amplia de organoides" generados a partir de las muestras de dichos pacientes. Aunque es más difícil mimetizarlas in vitro, estas reproducciones también serán capaces de mostrar las características ambientales que definen la velocidad de progresión de la enfermedad hepática. 

"Los estudios que estamos realizando ahora van en esta dirección, en usar estas colecciones de organoides para entender mejor cómo responden grupos de pacientes o pacientes en concreto, basándonos en genética y aspectos ambientales", detalla. De hecho, si en algún momento se puede confirmar que realmente lo observado en dichos estudios preclínicos tiene una traslación en la clínica, "se podrían llegar a utilizar dichos organoides para estratificar pacientes cuando se quiere hacer un tratamiento u otro", especifica Sancho-Bru. 

Nuevos horizontes 

El equipo obtuvo biopsias hepáticas de 62 pacientes con enfermedad hepática asociada a alcohol, tanto en fases iniciales como avanzadas. A partir de estas muestras, generaron b-Orgs que fueron caracterizados mediante técnicas avanzadas como la secuenciación de ARN de célula única y el análisis funcional. Los resultados muestran que los b-Orgs presentan una heterogeneidad celular que reproduce fielmente la del hígado humano, y que son capaces de modelar la progresión de la ALD in vitro.

El equipo coliderado por este investigador trabaja también en un estudio paralelo con enfermedad hepática por síndrome metabólico, dado el interés generado por el aumento de la incidencia de esta disfunción.