Javier Crespo, hepatólogo, profesor de Medicina y director de la Cohorte Cantabria. Colegio Oficial de Médicos de Cantabria
MASH: el primer paso para cambiar su historia
Javier Crespo, hepatólogo, profesor de Medicina y director de la Cohorte Cantabria
Durante años hemos aprendido a reconocer a los pacientes con MASH antes de que la enfermedad alcance la cirrosis. Sabemos que la fibrosis determina buena parte de su pronóstico y hemos desarrollado pruebas no invasivas, algoritmos de estratificación y circuitos asistenciales cada vez más precisos para identificarla. Hemos insistido, con razón, en la necesidad de detectar a los pacientes con fibrosis F2 o F3, precisamente porque es en estos estadios donde comienza a definirse un riesgo clínicamente relevante de progresión. Hasta hace muy poco, sin embargo, persistía una pregunta difícil: una vez identificados, ¿qué podíamos ofrecerles? La respuesta ha empezado a cambiar. El 14 de marzo de 2024, la FDA aprobó resmetirom para el tratamiento de adultos con MASH no cirrótica y fibrosis moderada o avanzada, convirtiéndolo en el primer fármaco específicamente autorizado para esta enfermedad. Posteriormente, la EMA concedió su autorización condicional para pacientes con fibrosis F2-F3. Poco después se incorporó semaglutida, primero en Estados Unidos y posteriormente en Europa. En menos de dos años, la MASH ha pasado de carecer de tratamiento farmacológico específico a disponer de dos principios activos, con mecanismos de acción claramente diferenciados, autorizados por las principales agencias reguladoras.
Esto no significa que hayamos resuelto la enfermedad; estamos lejos de hacerlo. Ni resmetirom ni semaglutida inducen una respuesta adecuada en todos los pacientes. Persiste, además, una incertidumbre considerable acerca de sus efectos a largo plazo y todavía debemos demostrar en qué medida las mejorías histológicas observadas se traducirán en menos cirrosis, menos descompensaciones, menos carcinoma hepatocelular, menos trasplantes y, finalmente, menor mortalidad. Pero incertidumbre sobre la magnitud y la durabilidad del beneficio no significa ausencia de eficacia. Por primera vez disponemos de tratamientos que han demostrado capacidad para modificar componentes esenciales de una enfermedad que hasta ahora abordábamos, en gran medida, de forma indirecta. La MASH entra así en una etapa diferente: la de los tratamientos específicamente dirigidos a modificar la enfermedad. Y este cambio obliga a reconsiderar algunas de las estrategias que hemos aplicado durante años.
Hasta ahora buscábamos fibrosis porque sabíamos que condicionaba el pronóstico. A partir de ahora, identificarla puede tener además una consecuencia terapéutica concreta: permitir el acceso a un tratamiento dirigido a modificar su evolución. No se trata de medicalizar a la enorme población con MASLD ni de tratar farmacológicamente a todas las personas con MASH. Las indicaciones actuales se concentran en pacientes con enfermedad no cirrótica y fibrosis significativa o avanzada, fundamentalmente F2-F3. Se trata de una población potencialmente identificable y con un riesgo de progresión suficientemente relevante como para que intentar modificar la historia natural de la enfermedad tenga pleno sentido clínico. Resultaría difícil sostener que debemos detectar la fibrosis antes de la cirrosis y, al mismo tiempo, considerar secundaria la posibilidad de tratarla cuando, por primera vez, disponemos de herramientas capaces de hacerlo.
Esta nueva realidad obliga asimismo a reconsiderar el lugar que durante años hemos atribuido a la modificación del estilo de vida. La dieta, la actividad física y la reducción ponderal continúan siendo pilares esenciales del tratamiento. Sus beneficios hepáticos, metabólicos y cardiovasculares están sólidamente establecidos y, cuando se alcanza una pérdida de peso suficiente y mantenida, la mejoría de la MASH puede ser extraordinaria. El problema es otro: muchos pacientes no consiguen una pérdida ponderal suficiente y sostenida mediante una intervención conductual aislada. Otros la alcanzan transitoriamente y recuperan después el peso perdido. Algunos repiten este ciclo durante años. Durante demasiado tiempo, además, las enfermedades metabólicas han conservado una dimensión moral que resultaría difícilmente aceptable en otras enfermedades crónicas, incluida la diabetes mellitus tipo 2. El paciente parece obligado a demostrar que ha comido suficientemente bien, que ha realizado suficiente ejercicio y que ha intentado perder peso durante un tiempo indeterminado antes de poder acceder a otra intervención. Este planteamiento confunde una recomendación terapéutica esencial con una suerte de requisito previo de conducta. Dieta y ejercicio deben acompañar al tratamiento, pero no convertirse necesariamente en una condición previa sine qua non para acceder a él. Cuando una persona con MASH F2-F3 ha intentado repetidamente modificar su peso y sus hábitos y mantiene, pese a ello, una enfermedad potencialmente progresiva, obligarla a recorrer una vez más exactamente el mismo camino antes de ofrecerle otra opción aporta poco desde el punto de vista clínico y demasiado desde el juicio moral.
La aparición de tratamientos farmacológicos debe superar esa falsa dicotomía. El tratamiento razonable no será dieta o medicamento. Será dieta, ejercicio, control adecuado de la obesidad y de las comorbilidades metabólicas y, cuando exista una indicación suficientemente sustentada, tratamiento específico de la enfermedad hepática.
El tratamiento razonable no será dieta o medicamento. Será dieta, ejercicio, control adecuado de la obesidad y de las comorbilidades metabólicas y, cuando exista una indicación suficientemente sustentada, tratamiento específico de la enfermedad hepática"
Y esta oportunidad trasciende al paciente individual. La MASLD forma parte de una transformación metabólica de alcance global que está modificando de manera profunda el perfil de enfermedad de nuestras sociedades. Obesidad, diabetes, envejecimiento y enfermedad cardiovascular coinciden cada vez con más frecuencia en un mismo paciente y comparten mecanismos, factores de riesgo y consecuencias clínicas. El hígado no es un espectador de este proceso, sino uno de los órganos en los que esa transformación se expresa con mayor claridad. En mayo de 2026, la Asamblea Mundial de la Salud aprobó por primera vez una resolución específicamente dedicada a la EHmet (esteatosis hepática metabólica); una enfermedad creciente que exige prevención, detección, diagnóstico y atención. La prevención es, y seguirá siendo, una parte absolutamente imprescindible de la respuesta frente a la MASLD. Pero no resuelve el problema de quienes ya han desarrollado una enfermedad avanzada y aún potencialmente reversible. Esos pacientes necesitan algo más: ser identificados a tiempo y disponer, cuando esté indicado, de tratamientos capaces de reducir el riesgo de progresión. Y estos tratamientos ya han llegado.
Un sistema sanitario público debe evaluar con rigor cualquier innovación terapéutica. El precio importa, como importan el impacto presupuestario, la coste-efectividad, la magnitud del beneficio clínico y la incertidumbre que todavía pueda existir. La aprobación regulatoria no implica por sí sola la obligación de financiar un medicamento, ni el hecho de ser el primero en llegar justifica cualquier precio. Pero la alternativa no puede reducirse a financiar sin condiciones o no financiar. Entre ambos extremos existe un amplio espacio para definir qué pacientes deben tratarse, en qué condiciones, con qué criterios de respuesta y a qué coste resulta razonable hacerlo. Una política farmacéutica rigurosa no consiste solo en decidir si se financia o no un tratamiento. También implica seleccionar mejor a los pacientes, priorizar inicialmente a quienes tienen mayor probabilidad de beneficiarse, establecer criterios diagnósticos precisos y, cuando sea necesario, concentrar la prescripción en centros con experiencia. Implica asimismo crear registros, medir la respuesta, definir criterios de interrupción, negociar el precio y, cuando resulte razonable, vincular parte de la financiación a los resultados obtenidos. Y exige revisar periódicamente esas decisiones a medida que se acumule nueva evidencia.
España conoce bien este tipo de decisiones. Hace poco más de una década, la llegada de los antivirales de acción directa frente al virus de la hepatitis C enfrentó al sistema sanitario a una combinación difícilmente gestionable. Una eficacia terapéutica extraordinaria, una necesidad clínica indiscutible y un impacto presupuestario inmediato de gran magnitud. La respuesta inicial tuvo limitaciones. La priorización por grado de fibrosis generó inequidades y retrasó el acceso de pacientes que también podían beneficiarse del tratamiento. Pero el sistema aprendió con rapidez y ordenó la incorporación de una innovación disruptiva, produjo evidencia propia, negoció su financiación y amplió progresivamente el acceso hasta hacerlo prácticamente universal. La enseñanza no consiste en reproducir aquel modelo, sino en comprender lo que demostró. La incertidumbre puede gestionarse. El impacto presupuestario puede modularse. La evidencia puede generarse mientras la innovación se incorpora y utilizarse para corregir las decisiones iniciales. La prudencia es una obligación; convertirla en inmovilismo, no.
La llegada de tratamientos eficaces tiene un valor que las evaluaciones económicas convencionales capturan solo en parte. No se limita al beneficio obtenido por los pacientes tratados: modifica la manera de entender y organizar la enfermedad. En MASH, la estratificación del riesgo deja de ser un ejercicio predominantemente pronóstico y pasa a tener consecuencias terapéuticas. Esto obliga a diagnosticar mejor, identificar con mayor precisión a quienes pueden beneficiarse del tratamiento, ordenar los circuitos asistenciales y medir los resultados en la práctica clínica. También cambia las preguntas de investigación. La respuesta terapéutica no será uniforme, y será necesario comprender mejor qué pacientes progresan, cuáles responden, qué biomarcadores permiten seleccionar el tratamiento adecuado y qué combinaciones serán necesarias en una enfermedad biológicamente heterogénea. Resmetirom demostró que era posible desarrollar un fármaco específicamente dirigido a MASH y llevarlo hasta la aprobación regulatoria; semaglutida confirmó poco después que no se trataba de una excepción. Es razonable pensar que otros tratamientos ampliarán pronto este escenario. Pero el criterio último será clínico. El valor de esta nueva etapa se medirá por su capacidad para cambiar la historia natural de la enfermedad: evitar progresión, reducir cirrosis, descompensaciones, cáncer hepático y trasplante y, sobre todo, mejorar la duración y la calidad de vida de las personas con MASH.
Los tratamientos que vayan llegando no serán iguales ni tendrán el mismo valor clínico. Algunos mejorarán claramente lo que hoy podemos ofrecer; otros aportarán beneficios más modestos o no responderán a las expectativas iniciales. La experiencia permitirá definir con mayor precisión a quién tratar, en qué momento de la enfermedad, durante cuánto tiempo y con qué combinaciones. También ayudará a reconocer a los pacientes que probablemente no necesiten tratamiento farmacológico o aquellos en quienes pueda retirarse sin perder el beneficio conseguido. Es previsible, por tanto, que la terapéutica de la MASH sea muy distinta dentro de una o dos décadas. Los primeros tratamientos son importantes precisamente por eso: no representan la llegada, sino el punto de partida. La propia naturaleza de la MASH hace improbable una solución única. Su relación con la obesidad, la diabetes, la susceptibilidad genética, la alimentación, la actividad física y el riesgo cardiovascular configura una enfermedad heterogénea, con trayectorias clínicas diferentes y mecanismos que no pesan lo mismo en todos los pacientes. El futuro probablemente estará en una medicina cada vez más precisa, capaz de combinar mecanismos de acción distintos y de ajustar la intensidad y la duración del tratamiento al riesgo, al fenotipo y a la respuesta de cada paciente.
Lo sorprendente no es que exista debate sobre si financiarlo. Lo sorprendente es, precisamente, la ausencia de debate. Durante años, la hepatología y sus sociedades científicas han trabajado para situar la MASLD en la agenda sanitaria
También conviene separar dos cuestiones que con frecuencia se confunden. Reconocer el valor clínico de una innovación no equivale a defender los intereses de quien la comercializa. La industria desarrolla medicamentos y persigue legítimamente un retorno económico; la Administración debe determinar cuál es su beneficio real, en qué pacientes aporta valor y en qué condiciones resulta razonable financiarlo. Son responsabilidades distintas y deben mantenerse claramente separadas. Pero el conocimiento científico que hace posible un nuevo tratamiento, y el beneficio que este pueda aportar a los pacientes, no pertenecen a ninguna compañía. Detrás de cada nuevo tratamiento hay décadas de investigación básica y clínica, universidades, hospitales, financiación pública y privada, agencias reguladoras, investigadores y profesionales sanitarios. Y hay, sobre todo, pacientes que aceptaron participar en ensayos clínicos sin saber si recibirían el tratamiento activo, que asumieron incertidumbres y que contribuyeron a generar un conocimiento del que quizá nunca obtendrían un beneficio personal. El medicamento puede tener propietario. El avance que representa es colectivo.
Por eso me resulta difícil entender la escasa reacción de nuestra comunidad científica tras la decisión de no financiar, por el momento, el único tratamiento específicamente disponible en nuestro país para la MASH. No porque esa decisión no pueda tener argumentos económicos o metodológicos razonables, ni porque deba defenderse la financiación de un medicamento a cualquier precio, sino porque cabría esperar que un hecho de esta importancia hubiera provocado al menos una discusión científica y sanitaria de mayor alcance. Lo sorprendente no es que exista debate sobre si financiarlo. Lo sorprendente es, precisamente, la ausencia de debate. Durante años, la hepatología y sus sociedades científicas han trabajado para situar la MASLD en la agenda sanitaria. Hemos advertido de su creciente prevalencia, defendido la detección precoz de la fibrosis y reclamado mejores circuitos asistenciales, más investigación y tratamientos capaces de modificar la enfermedad. Ahora esos tratamientos empiezan a llegar. No corresponde a las sociedades científicas defender cualquier medicamento ni cuestionar de forma sistemática las decisiones de la Administración. Mucho menos actuar como grupos de presión al servicio de intereses comerciales. Pero sí les corresponde interpretar el significado de los avances, analizar críticamente las decisiones que condicionan su incorporación a la práctica clínica, defender las necesidades de los pacientes y señalar las consecuencias que esas decisiones pueden tener para el desarrollo asistencial y científico de una enfermedad. Desde esa perspectiva, cierta pasividad resulta difícil de entender.
La reacción reciente de la neurología española ante las dificultades de acceso a los primeros tratamientos modificadores de la enfermedad de Alzheimer ofrece un contraste interesante. No porque ambas enfermedades sean comparables, que no lo son, sino porque muestra cómo una comunidad científica puede entender que la llegada de un primer tratamiento plantea algo más que una discusión sobre un medicamento concreto. Obliga también a discutir cómo queremos diagnosticar, organizar y tratar una enfermedad a partir de ese momento. La hepatología debería participar activamente en ese debate. Si buscamos fibrosis, tendremos que decidir qué hacemos cuando la encontramos. Si sostenemos que los estadios F2 y F3 identifican a pacientes con un riesgo clínicamente relevante, tendremos que discutir también qué podemos ofrecerles. Y si consideramos que la MASLD será uno de los grandes problemas sanitarios de las próximas décadas, resulta difícil contemplar con indiferencia la llegada de sus primeras terapias específicas. La responsabilidad, por tanto, no corresponde únicamente a la Administración. También es nuestra.
El debate de fondo tampoco debería quedar reducido a resmetirom o semaglutida. Es posible que dentro de unos años ambos hayan sido superados por tratamientos mejores. La cuestión verdaderamente importante es que, por primera vez, empezamos a disponer de herramientas capaces de modificar el curso de una enfermedad cuya carga no deja de crecer. Hoy aspiramos a detener su progresión, conseguir regresión de la fibrosis y evitar cirrosis, carcinoma hepatocelular, trasplante y muerte. Mañana tendremos que hacerlo mejor: antes, en los pacientes adecuados y con tratamientos más eficaces, más seguros y precisos. Y no hay razón para renunciar a una ambición mayor. Quizá algún día podamos hablar también de curación. Para llegar hasta allí serán necesarios muchos pasos. Disponer por primera vez de tratamientos capaces de modificar la MASH es uno de ellos. Y probablemente sea el primero que puede cambiar de forma sustancial su historia.