Yufan Feng, Zhiming Zhang y Laurence T. Maeyens.
¿Podemos ralentizar el envejecimiento, aunque empecemos a actuar 'tarde'?
Dos ensayos y un preprint en ratones coinciden en que el envejecimiento es un proceso mantenido activamente, no solo un daño irreversible acumulado, lo que abre la puerta a que actuar ‘tarde’ también tenga beneficios.
¿Estamos en condiciones de frenar el envejecimiento, aunque empecemos a hacerlo tarde? Tres trabajos de investigación sin relación entre ellos abordan la misma cuestión desde tres mecanismos que tampoco tienen nada que ver: una incretina que ya se usa en millones de personas, un eje mecánico-endocrino del hueso que hasta ahora no se conocía y un factor testicular de acción continua.
Los tres son en ratones, pero coinciden en un planteamiento con mucho alcance que rompe en pedazos la asunción de que actuar tarde en envejecimiento limita el beneficio: el envejecimiento es un proceso mantenido activamente, no solo un daño irreversible acumulado. Esto implica que se puede atacar el envejecimiento incluso en edades adultas. La conclusión es en ratones, sí, pero despliega un mapa de relaciones entre distintos ángulos de investigación que merece la pena explorar.
El primero de ellos está liderado por Yufan Feng, del Departamento de Biología Metabólica y Nutrición de la Universidad de California, en Estados Unidos y se publicó en Nature bajo el título Late-life semaglutide treatment slows ageing and extends lifespan in female mice. Su conclusión principal es que la semaglutida iniciada a los 20 meses en ratonas extiende la vida mediana de 742 a 834 días, un 12,4%.
El segundo está dirigido por Zhiming Zhang, del Laboratorio de Enfermedades por Degeneración de Huesos y Articulaciones del Tercer Hospital Afiliado de la Universidad Médica del Sur (China), y se publicó en Cell Metabolics con el título Dynamic force sensing by bone delays aging and extends lifespan. Su conclusión es que la carga mecánica dinámica sobre la tibia (DTAL) iniciada a los 20 meses extiende la vida mediana en ratones 79,5 días, un 9,4%.
El tercero es un preprint sin revisión por pares en bioRxiv cuyo autor principal es Laurence T. Maeyens, del Instituto de Longevidad y Envejecimiento Sam and Ann Barshop de la Universidad de San Antonio (Estados Unidos) y que lleva por título Beneficial early, harmful later: age-dependent effects of testicular factors on male mortality. Su provocadora conclusión es que la castración de ratones macho a los 240 días extiende su vida mediana un 32,9%.
Tres vías de análisis con distancias de traslación radicalmente distintas: la semaglutida ya está en millones de humanos, aunque aún no tenemos un ensayo con su impacto sobre la longevidad y el envejecimiento; el DTAL no tiene por ahora protocolo humano equivalente, y la castración, que sí tiene un análogo en humanos (la terapia de deprivación androgénica, aunque en este caso la señal clínica apuntaría en dirección contraria).
El mecanismo de la semaglutida
Hace menos de una semana Science lanzó su especial GLP-1 and beyond, que analizamos en Redacción Médica, en el que trazaba un mapa de la pleiotropía, documentando sus procesos. Feng, en su paper en Nature, propone su mecanismo: “Los GLP-1 podrían influir en una amplia gama de enfermedades aparentemente no relacionadas frenando el envejecimiento”. En la revisión de Science, Borchers atacaba el área de la cognición explicando que el receptor de GLP-1 se asocia a plasticidad hipocampal, neurogénesis y memoria. Esas son exactamente las conclusiones que extrae Feng en su análisis de ratonas viejas.
Borchers, además, advertía de que la restricción calórica activaba respuestas de hambre que los fármacos quizá no reproducían. Feng, sin saberlo, puso esa misma tesis a examen y demostró que la semaglutida sin esos ritmos de hambre iguala o supera a la restricción calórica.
Lo curioso del caso, y con la salvedad de que hablamos de ratones, es que Feng contestó a comienzos de septiembre las preguntas que Science formuló a comienzos de noviembre.
Este descuadre de fechas nos lleva a otra pregunta: si el especial de Science revisa la pleiotropía órgano a órgano, ¿por qué no incorpora el envejecimiento como diana? Science aporta un catálogo clínico de los GLP-1, con sus fracasos hasta el momento, mientras que la hipótesis de Feng permitiría ordenarlo en otro marco, sin perder de vista las cautelas propias de la distancia entre ratón y humano, por supuesto.
Si las conclusiones de Feng se pudieran trasladar a humanos, Science le habría dedicado un especial a todo lo que los GLP-1 consiguen más allá del peso, exceptuando el mecanismo que, quién sabe, explicaría por qué tiene éxito más allá de la pérdida de peso: frenando el envejecimiento.
[Nótese el condicional: esa es exactamente la razón por la que Science no lo abordó: su especial se construyó sobre la evidencia humana (ensayos, cohortes, indicaciones aprobadas) pero la hipótesis integradora resulta muy atractiva para futuras investigaciones]
La carga mecánica sobre el hueso
El Cell Metabolics de Zhang estudia cómo borrar el canal mecanosensor Piezo1 en osteocitos acelera el envejecimiento sistémico en ratones y cómo la carga tibial axial dinámica (DTAL) iniciada a los 20 meses durante 4 meses permite aumentar la vida mediana, la vida media y la vida máxima. Además, mejora la cognición, la coordinación, la tolerancia a glucosa e insulina, el hueso y reduce la senescencia y la inflamación multiorgánica.
Por añadidura, revierte la inmunosenescencia de la médula ósea e induce factores antienvejecimiento circulantes.
La traslación a humanos solo se recoge con datos asociacionales y los autores argumentan que la carga predicha en tibia humana estaría en rango fisiológico, aunque la verdad es que no existe ningún protocolo clínico. La única vía plausible a humano sería farmacológica (Yoda1, PEDF), pero ahora mismo está en fase preclínica.
¿La castración es una opción?
El preprint de Maeyens deja una pregunta flotando en el aire: si queremos vivir más años, ¿deberíamos someternos a castración química una vez hemos finalizado nuestros deseos de fertilidad? Como hipótesis de investigación, podría servir. Como opción clínica, no. No hay evidencia que apoye la castración química para longevidad en hombres sanos, y sí al contrario: hay mucha que documenta daños relevantes.
La terapia de deprivación androgénica con agonistas/antagonistas de GnRH que se emplea de forma rutinaria en cáncer de próstata sirve de experimento humano masivo y accidental y, de acuerdo con la literatura, provoca sarcopenia, resistencia a la insulina, pérdida de densidad ósea por encima del ritmo normal del envejecimiento y más infarto, más ictus y más muerte súbita en el primer año de tratamiento en pacientes que padezcan enfermedad cardiovascular previa.
Así que por ahí no es. Sin embargo, lo que Maeyens y su equipo legitiman no es la castración, sino la búsqueda de "miméticos de castración" que separen el beneficio de supervivencia de los efectos no deseados. Y en ese campo de juego sólo hay una hipótesis: no hay moléculas, ni ensayos ni revisiones por pares.
El trabajo interpreta que la exposición testicular antes de los 240 días es beneficiosa (o al menos no dañina) para la supervivencia en ratones; lo perjudicial es la exposición continuada en la edad adulta. La mortalidad masculina depende de la presencia actual del factor testicular, no de efectos irreversibles previos.
O, como decíamos al principio: el envejecimiento es un proceso mantenido activamente, no solo un daño irreversible acumulado. Y es útil atacarlo aunque empecemos “tarde”.
