Ana María Cuervo Albert, del Albert Einstein College of Medicine
Por qué se acumulan las células senescentes con la edad: el ‘bug’ está en la autofagia
Un estudio liderado por Ana María Cuervo, bióloga del Albert Einstein College of Medicine, muestra que, al envejecer, la pérdida de autofagia mediada por chaperonas (CMA) convierte una señal de alarma útil en un bloqueo para el sistema inmune. Reactivarla farmacológicamente redujo las células senescentes y frenó la fibrosis pulmonar en un modelo animal.
Ana María Cuervo es una referencia mundial en la biología celular del envejecimiento. Su hallazgo de la relación entre autofagia mediada por chaperonas, envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas, es uno de los hallmarks of aging y es, por méritos propios, un elemento nuclear en la biología del envejecimiento.
Su último hallazgo publicado en Nature Aging abre la puerta al tratamiento farmacológico del envejecimiento: la activación farmacológica (con el compuesto CA77.1) de la autofagia mediada por chaperonas reduce la carga de células senescentes en modelos animales envejecidos y mejora la fibrosis pulmonar asociada a la edad.
Su descubrimiento permite mirar a un futuro en el que contemos con fármacos geroprotectores y con una nueva estrategia: restaurar los mecanismos fisiológicos por los que el propio organismo reconoce y elimina a esas células.
La Dra. Cuervo ha concedido una entrevista a Redacción Médica en la que explica todos los detalles.
En pocas palabras, ¿cuáles han sido sus principales hallazgos en este estudio?
Una célula joven que inicia la senescencia activa la autofagia mediada por chaperonas (CMA). Esa activación genera una alarma que es transitoria para que el sistema inmune pueda hacer su trabajo de “comecocos”. En una célula vieja, en cambio, la CMA no se activa: el secretoma (SASP) se vuelve anómalo y tóxico para el sistema inmune, y los macrófagos ya no pueden eliminarla. Esto representa un doble golpe: la célula senescente vieja bloquea al macrófago y, además, el macrófago envejecido pierde su propia CMA y capacidad fagocítica.
Lo que hemos descubierto es que al activar la CMA en todo el organismo de animales viejos, el acúmulo de células senescentes disminuye muchísimo en todos los órganos. Y, además, hemos observado que, en un modelo de fibrosis pulmonar, basta activar la CMA para frenar la progresión de la enfermedad.
En resumen: ahora sabemos que la falta de CMA asociada al envejecimiento es determinante para que la senescencia en una célula sea algo transitorio y bueno [que cumpla su función]. Las células jóvenes y viejas, cuando se hacen senescentes, son muy diferentes. La vieja no puede activar la CMA y si a una célula joven le quitamos la CMA (lo que ocurre con el envejecimiento), la secreción de alarminas se convierte en anómala y bloquea el sistema inmune.
Lo que hemos hecho ha sido activar la CMA en todo el organismo, tanto en las células senescentes (revirtiendo la alarma a un estado normal) como en las inmunes (restaurando la capacidad fagocítica) consiguiendo que la senescencia vuelva a ser transitoria y no se acumule en el organismo.
Hemos observado que al hacerlo en animales viejos ese acúmulo de células senescentes que se da con la edad (y que ocurre igual en humanos) disminuye muchísimo. Al estudiarlo en un sistema de enfermedades relacionadas con la senescencia, como la fibrosis pulmonar en modelo animal, hemos visto que activando la CMA evitamos que progrese una fibrosis dentro de los pulmones.
Aunque la mayor parte del trabajo de investigación se ha realizado en ratones, el análisis de tejidos de pulmón humano muestra que sus hallazgos están muy cerca de ser aplicables (o ser relevantes) para los humanos. ¿Cuánta distancia nos separa?
Para poderlo aplicar los hallazgos en humanos queda un largo camino. Pero sí, la disminución de la CMA ocurre de manera análoga en pulmones humanos. Hemos licenciado los compuestos que hemos creado y estamos buscando compañías o inversores que quieran ayudarnos a llevarlo a la realidad de la clínica. Pero es un largo camino. Deberíamos hacer los estudios preclínicos en modelo animal en otras muchas enfermedades relacionadas con el envejecimiento y realizar los ensayos clínicos para estudiar la posible toxicidad. En animales no la hemos visto, pero habría que testarlo en un pequeño ensayo en humanos y después determinar las posibles aplicaciones.
¿Por qué la autofagia mediada por chaperonas se incrementa al inducir senescencia en células jóvenes y no en las viejas? ¿Es un problema de estabilidad del receptor LAMP2A?
Parte del problema que hemos visto es que, con la edad, el receptor de este sistema de degradación, esta LAMP2A, disminuye. En algunas células hemos visto que está relacionado con la estabilidad: el receptor se produce normalmente, llega al lisosoma y debería durar unos 3 días en él; sin embargo, el envejecimiento afecta a la composición de la membrana del liposoma y solo dura unas 10 horas. Esto significa que durante 2 días y medio tienes niveles muy bajos de receptor (o casi no receptor), lo que impide activar esta forma de degradación.
Sin embargo, hemos visto que en algunos casos y probablemente la senescencia es uno de ellos, además de estos problemas de estabilidad en el receptor, hay también problemas en cómo se produce la proteína. Una proteína que se une al ARN (y que aumenta con la edad) impide que ese ARN de LAMP2A se traduzca en proteína. Como resultado, tenemos menos LAMP2A y cuando llega al lisosoma dura menos tiempo porque se hace bastante inestable.
Si perder este mecanismo de autofagia no causa senescencia, pero cambia el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), ¿bastan los senolíticos o hay que restaurar la limpieza inmune?
Hay distintos puntos de vista, pero creo que parte del problema con los senolíticos es que se han testeado en células jóvenes cuando se hacen senescentes, que no es necesariamente las mismas características que una célula vieja cuando se hace senescente. Creo que deberían probarse también en células viejas hechas senescentes y ver si todavía funcionan.
Pero, aunque “mates” estas células senescentes, alguien las tiene que eliminar y el sistema inmune, según te vas haciendo mayor, disminuye su capacidad de reconocer la célula senescente y de eliminarla.
Entonces, en este sentido, yo creo que una de las razones por las que el activar la CMA ha funcionado es porque está actuando en los dos, en la célula senescente vieja y en el sistema inmune de un organismo envejecido.
Quizá en el futuro, si hay algunos senolíticos que funcionen bien en una célula vieja y si consigues combinar el senolítico con una activación de la CMA para mejorar la célula senescente, pero también para actuar en el sistema inmune, sería mucho más eficaz.
En el artículo describen un círculo vicioso entre SASP y macrófagos. ¿En qué punto o momento de ese círculo es más eficaz intervenir?
Siempre que tienes un círculo vicioso la idea es romper el círculo: o haces que cambie el secretoma (el SASP de las células viejas para que ya no inhiban al sistema inmune), o actúas en el sistema inmune para que sea eficiente.
Lo ideal sería actuar en ambos, porque así te aseguras de romper el círculo. Y hemos observado que los compuestos están actuando bien porque actúan sobre estas dos situaciones, la célula senescente y en el sistema inmune.
Además de los senolíticos, que se encargan de matar una célula senescente, también existen los senomórficos, que se centran en prevenir que la célula libere el SASP sin matarla, con lo que consiguen que, aunque la célula permanezca en el organismo, al menos ya no inhibe al sistema inmune y no altera a las células de su entorno.
Pero creo que no es bueno tener células senescentes en el organismo, aunque ya no estén secretando tóxicos.
SIRPα y CD47 son dianas en oncología. ¿Existen riesgos (o posibilidades para continuar investigando) en esta vía en el campo del envejecimiento?
Es una conexión súper interesante. Son dos dianas oncológicas porque actúan en el sistema inmune. Las células de cáncer inhiben la fagocitosis de los macrófagos para no ser reconocidas, igual que las células senescentes viejas.
Y como la CMA es capaz de prevenir ese bloqueo de la fagocitosis en macrófagos, en principio, también se podría utilizar para las células de cáncer. Habría que hacer la investigación, por supuesto, pero todo lo que active la capacidad fagocítica de los macrófagos sería bueno para que recuperen la habilidad de eliminar estas células. Creo que es una conexión muy bonita.
Hace un par de meses publicamos un trabajo sobre el sistema de cáncer en el que observamos que también podíamos actuar en las células T reguladoras, pero, en principio, los macrófagos también se podrían targetear.
Muchas personas nos preguntan si al activar la CMA no estamos “favoreciendo” al cáncer. Y la respuesta es no: la activación sistémica de la CMA hace que el sistema inmune sea más robusto. Las células T reguladoras y los macrófagos se comportan mejor contra las células de cáncer. Es cierto que en el contexto de macrófagos no hemos explorado esta conexión con cáncer, pero desde luego merecería la pena.
¿Qué horizonte tiene el CA77.1?, ¿cuándo podría empezar a utilizarse en humanos?
La idea sería llevarlo a la clínica, claro. Pero yo soy una investigadora básica y no tengo esa capacidad. Mi universidad, Albert Einstein College of Medicine, ha protegido los compuestos con una patente, ya que es el único modo de que compañías se interesen en llevarlos a la clínica. Ahora mismo estamos abiertos a inversores o compañías que quieran ayudar a llevar esto a la clínica.
Pero, como digo, no es algo que podamos hacer en nuestro laboratorio. Hemos alcanzado el descubrimiento y hacemos los ensayos clínicos en animales. Hemos conseguido activar autofagia en modelos animales de Alzheimer, de Parkinson, de degeneración macular de la retina o de retinitis pigmentosa en modelos de enfermedades metabólicas de hígado graso, porque la base es activar la CMA que ha cambiado con la edad.
En fibrosis pulmonar la activación temprana funcionó mucho mejor que la tardía. Sé que es un salto, pero ¿cómo se traduce eso a pacientes que llegan con la enfermedad avanzada?
Sí, en realidad lo que hemos hecho es un tratamiento temprano, que responde mucho mejor porque en la primera fase de la fibrosis pulmonar hay una respuesta inmune muy fuerte que los compuestos pueden modular. Esto es muy relevante en, por ejemplo, poblaciones que tienen aumento de riesgo a fibrosis pulmonar, ya que abre la puerta a un abordaje preventivo, como dices.
En cuanto a tratamiento, la mayoría de los pacientes llegan a la clínica ya con una fibrosis pulmonar en la que el efecto del tratamiento no es tan marcado porque fue relativamente corto. Pensamos que con un tratamiento un poco más crónico sí que podría haber una mejora general [es importante considerar que el modelo del estudio es extremadamente agresivo, ya que la mitad de los animales no tratados fallecían en 15 días. En humanos la enfermedad es más gradual y se suele diagnosticar en un estado en el que hay margen para la progresión]. Además, también habría que considerar la combinación de este tratamiento con otros.
¿Qué experimento haría falta para confirmarlo en humanos? ¿Habría un biomarcador de CMA en sangre?
Utilizamos organocultivos (pulmones humanos de personas fallecidas trasplantadas), lo que nos permite estudiar si la farmacocinética funciona también en un contexto humano. Si hablamos de llevarlo a la clínica, en principio no sería necesario un biomarcador de CMA en cuanto a respuesta al tratamiento, ya que la propia capacidad pulmonar y otros parámetros clínicos serían suficientes.
Pero a nivel de investigación sí que sería bueno tener ese biomarcador primero para hacer una posible selección de pacientes. No sabemos si esta disminución que hemos visto de la LAMP2A los va a predisponer a una fibrosis más agresiva y no sabemos si ocurre en todos los pacientes. Este biomarcador se podría hacer en sangre aprovechando el trabajo desarrollado por el grupo de Fernando Macián y las células T [este trabajo mide la CMA en linfocitos T, las células más longevas. Esto serviría para seleccionar pacientes con baja actividad de CMA (los más indicados) y para confirmar que el fármaco actúa según el mecanismo previsto].
Lo ideal sería pues una biopsia pulmonar, pero no podemos hacer una a cada paciente para ver quién tiene buena LAMP2A y quien no. Entraña riesgos y no estaría justificado.
Sé que huye del "overpromise": ¿Cuál es el mensaje que le gustaría transmitir a la comunidad científica y a los pacientes?
No podemos prometer que vayamos a curar la fibrosis pulmonar mañana. Lo que sí puedo decir es que ahora sabemos que la falta CMA contribuye a que una célula senescente vieja sea persistente, con lo cual ya tenemos un mecanismo que atacar. Lo segundo que me gustaría decir es que actuar a nivel sistémico permite actuar sobre la célula senescente y sobre el sistema inmune.
Ahora entendemos un poquito más la senescencia y porqué cuando te haces mayor esas células senescentes se acumulan. Hemos encontrado un modo de solucionarlo en modelo animal y la idea ahora es intentar hacer ensayos clínicos reglados. Llevará un tiempo, porque el compuesto que estamos utilizando es nuevo y no se emplea en la clínica.
[Como vía rápida paralela, el grupo de la Dra. Cuervo hace screening de medicamentos ya usados en clínica (repurposing) buscando alguno que active la CMA: si apareciera, bastaría una fase 3 para la nueva indicación.]
Pero quiero subrayar que la investigación que hemos hecho es preclínica. Hemos avanzado en el conocimiento y proponemos una nueva forma de tratar a estas enfermedades relacionadas con senescencia, como enfermedades fibróticas, pero todavía hay que hacer los estudios en humanos.
