Hace décadas la obesidad se explicaba como un problema en el que "comías mucho y te movías poco: más suelas y menos cazuelas, menos platos y más zapatos", recuerda Cristóbal Morales, endocrinólogo, investigador en Vithas Sevilla y vocal de la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (Seedo). Hoy el problema es casi el contrario. Las opciones se han multiplicado tanto que ya hace falta ordenarlas.
Tanto es así que un metaanálisis en red publicado a finales de agosto en BMJ Medicine ha comparado, de forma indirecta, 20 fármacos para perder peso en adultos con sobrepeso u obesidad sin diabetes. El resultado ha dado una clasificación con un vencedor claro: la retatrutida, un triple agonista de GLP-1, GIP y glucagón que aún no ha llegado al mercado. La lectura que proponen los autores, y la que defiende Morales, es menos rotunda.
"Aquí no puedes decir que un fármaco es mejor que otro. Para eso hace falta un ensayo cara a cara", detalla el endocrino en su conversación con Redacción Médica. De este modo, el trabajo, firmado por investigadores del First Hospital of China Medical University, en Shenyang, reúne 58 ensayos clínicos aleatorizados con 24.214 participantes, publicados hasta marzo de 2026.
Cabe destacar que esta investigación deja fuera a las personas con diabetes, un perfil que muchos análisis previos mezclaban con el resto, a pesar de que responde de forma distinta a estos tratamientos. A su vez, los participantes tenían de media 46 años y un índice de masa corporal cercano a 37, además, dos de cada tres eran mujeres.
"Parece que estamos en una carrera de qué fármaco hace perder más peso, y eso no es así"
Un reto para el tratamiento
El estudio demostró que, frente a placebo, la retatrutida logró una reducción media del peso del 22,1%, seguida de tirzepatida, con un 19,3%, y CagriSema, la combinación de cagrilintida y semaglutida, con un 17,3. Sin embargo, la cuestión no está en cuál es el mejor fármaco, sino en su carácter y posibles aplicaciones. De hecho, en la misma tabla conviven fármacos orales y subcutáneos, de pauta diaria, semanal o mensual, y mecanismos que combinan GLP-1 con GIP, glucagón o amilina. "Ya no hablamos de obesidad, sino de obesidades", explica.
Tanto es así que, con ese abanico tan amplio de opciones, el reto de la consulta pasa a ser ajustar el tratamiento a cada persona. "Cada persona es diferente, con una genética diferente, y esto nos va a permitir hacer un traje a medida muy personalizado para cada paciente, lo que hace realmente atractivo el abordaje de esta enfermedad, sin lugar a dudas la más compleja a la que nos enfrentamos", detalla el especialista.
Cristóbal Morales, endocrinólogo, investigador en Vithas Sevilla y vocal de la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (Seedo)
No obstante, esto tiene un límite de fábrica. Un metaanálisis en red estima cómo se comportarían dos fármacos que nunca se han enfrentado a partir de lo que cada uno consigue frente a un comparador común. En este caso, el comparador fue casi siempre el placebo o una intervención sobre el estilo de vida, presente en 56 de los 58 ensayos. Solo cinco incluían otro fármaco de la familia, y apenas dos enfrentaban dos tratamientos activos sin brazo de placebo.
De este modo, los intervalos de confianza se solapan en varias comparaciones, y el orden debe entenderse como un resumen probabilístico de la evidencia, no como una prueba de superioridad. Varios de los fármacos más nuevos, además, se apoyan en uno o muy pocos ensayos, así que su posición es provisional.
"Hay una gráfica en la que salen los 20 fármacos con sus líneas frente a placebo", describe Morales. "Te permite tener una visión general, pero sin poder hacer una afirmación rotunda". Lo que más le preocupa es que la tabla alimente una competición. "Parece que estamos en una carrera de qué fármaco hace perder más peso, y eso no es así", advierte. Hay pacientes que necesitan perder un 5% de masa grasa sin perder músculo y otros que necesitan llegar al 30. El objetivo, insiste, se fija caso por caso.
El riesgo de posibles efectos adversos
Por otro lado, hay que tener en cuenta que, según la investigación, la retatrutida fue, después de danuglipron, el fármaco con más abandonos por efectos adversos, unos 16 puntos porcentuales más que con placebo. En el extremo opuesto, mazdutida no se diferenció del placebo. Los autores califican estos datos de exploratorios, con certeza baja y cierta inconsistencia estadística. A pesar de ello, "en el ensayo clínico, por protocolo, vamos subiendo la dosis muy rápido, y por eso la tasa de efectos secundarios es mayor que en vida real", cuenta Morales.
"Vamos a ver una pérdida de peso nunca antes vista, casi un 30%"
Se trata de estudios internacionales en los que decenas de centros escalan la dosis al mismo ritmo. En la consulta esto no es así, pues cada paciente sigue su propia pauta, y los efectos más frecuentes, como náuseas, vómitos y diarreas, suelen ser transitorios. "Llevamos 21 años trabajando con estas moléculas y hemos aprendido a ir poco a poco", afirma. De hecho, los datos de fase 3 de retatrutida apuntan en esa línea.
En el ensayo TRIUMPH-1, según los resultados avanzados por Lilly en mayo, la dosis de 4 miligramos, a la que se llega con un solo escalón de titulación, se asoció a menos abandonos por efectos adversos que el placebo. No obstante, el endocrino no rebaja por ello la exigencia. "Un fármaco tan potente es como la energía nuclear. Es un gran avance, pero mal utilizado puede ser un problema", señala. De ahí que reclame que estos tratamientos queden en manos de equipos especializados capaces de titular, prevenir y acompañar.
Unos resultados nunca vistos
Cuando el metaanálisis vio la luz, parte de su foto ya había cambiado. La búsqueda bibliográfica se cerró el 6 de marzo y dejó fuera TRIUMPH-1, el ensayo pivotal de retatrutida en obesidad, con 2.339 participantes sin diabetes. Sus resultados, que Lilly adelantó en mayo, se publicaron el 29 de septiembre en The New England Journal of Medicine. Con la dosis de 12 miligramos, la pérdida media de peso a las 80 semanas fue del 25%, frente al 3,9% con placebo.
Igualmente, en el análisis de eficacia, que estima el efecto en quienes siguen el tratamiento según lo previsto, la cifra asciende al 28,3%, la que difundió la compañía. Lo cierto es que Morales sigue esa evolución desde dentro. Según explica a este medio, Vithas Sevilla es el centro de España, y quizá de Europa, que más pacientes ha incluido en el ensayo clínico de retatrutida. Por eso considera que el trabajo de BMJ Medicine "incluso se queda antiguo".
"Estamos generando tanta evidencia, con tantas moléculas nuevas, que son estudios que pierden vigencia con bastante rapidez", apunta. Pero no solo eso, pues tras tres años siguiendo a esos pacientes, "vamos a ver una pérdida de peso nunca antes vista, casi un 30%. Es casi como una cirugía bariátrica", subraya. La realidad es que retatrutida está pendiente de la autorización de la FDA, que Morales espera para 2027.
Detrás llegan otros triagonistas: compañías como Novo, Boehringer Ingelheim o Amgen desarrollan moléculas de acción triple. "Nosotros vamos cinco, seis, siete años por delante", dice sobre los centros que participan en el desarrollo clínico de estos fármacos.
En ese contexto, el metaanálisis sirve sobre todo para fijar un punto de partida. La dificultad ya no será encontrar un fármaco que funcione, sino elegir bien entre muchos. "Los tratamientos se van a volver muy complejos y van a exigir que estemos muy formados", concluye Morales. "La clave es la sostenibilidad en el tiempo de esta ayuda".