Una pizza, una hamburguesa o el pollo frito son comidas ricas en grasas a las que cuesta resistirse. Esto no es únicamente fuerza de voluntad, pues los productos muy grasos son fáciles de comer en exceso y figuran hoy entre los grandes sospechosos del avance de la obesidad, un problema global asociado a la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y otros trastornos metabólicos. Aunque muchas personas viven ese impulso como algo que "nace del estómago", la ciencia lleva tiempo situando el apetito donde de verdad se regula: en el cerebro.
Sin embargo, lo que seguía sin estar claro era qué mecanismos conectan la maquinaria interna de esas neuronas con la cantidad de grasa que acabamos ingiriendo. Sobre esa incógnita ha trabajado un grupo de la Universidad Metropolitana de Osaka (Japón), dirigido por el profesor Shigenobu Matsumura, que ha publicado sus resultados en la revista The FASEB Journal.
Los investigadores han centrado la atención en una proteína llamada OPA1 (atrófia óptica 1), presente en un tipo muy concreto de neuronas del hipotálamo, y han comprobado que resulta determinante para mantener a raya el consumo de grasa y el peso corporal. El trabajo se ha realizado en ratones —un matiz de peso antes de trasladar nada a las personas— y deja un hallazgo que los propios autores subrayan: el sistema no funciona igual en los machos que en las hembras.
Una proteína en el "termostato" del hambre
OPA1 es una proteína de fusión mitocondrial, es decir, ayuda a que las mitocondrias, las centrales que producen la energía de la célula, mantengan su estructura y funcionen correctamente. El equipo la estudió dentro de las neuronas que expresan el receptor MC4R (melanocortina 4), una población del hipotálamo que actúa como uno de los grandes reguladores del apetito y el gasto energético. La relevancia de esta vía no es menor, pues, tal y como recuerdan los autores, las mutaciones en el gen del MC4R son la causa más frecuente de obesidad monogénica en humanos.
Para poner a prueba el papel de OPA1, los investigadores generaron ratones modificados genéticamente para que careciesen de esta proteína únicamente en las neuronas MC4R, y los compararon con animales control. Como fuente de grasa emplearon aceite de soja, rico en grasas insaturadas, de libre acceso, junto al pienso habitual.
De este modo, el primer dato relevante obtenido es que la falta de OPA1 bastaba, por sí sola, para engordar. Alimentados solo con pienso estándar, los ratones sin la proteína empezaban a ganar peso de forma significativa a partir de las 18-20 semanas de vida y comían más que los controles, un efecto que se acentuaba con la edad. Es decir, el problema no dependía de tener grasa "a mano", sino de la propia pieza que faltaba en el engranaje. De hecho, cuando sí había aceite de soja disponible, el cuadro se agravaba y adelantaba.
Los animales sin OPA1 consumían más aceite que los controles y engordaban antes. El análisis estadístico detectó una interacción significativa entre la falta de la proteína y la disponibilidad de grasa, lo que sugiere que OPA1 no se limita a fijar un peso "de base", sino que modula la respuesta del organismo a la grasa de la dieta. El detalle es importante porque, según trabajos previos del mismo grupo, ese aceite por sí solo no suele engordar a los ratones sanos: aquí, el sobrepeso apareció precisamente cuando faltaba la proteína.
Respuestas distintas en machos y hembras
La brecha entre sexos es, quizás, lo más llamativo del estudio. En los machos, tomar aceite de soja aumentaba los niveles de OPA1 en el hipotálamo, como si el cerebro activara un mecanismo de ajuste frente a la grasa. Por su parte, en las hembras, esa respuesta adaptativa no aparecía; sin embargo, eran ellas las que peor lo pasaban al perder la proteína. Engordaban más y de forma más temprana, y las que tenían acceso al aceite llegaban a mostrar aumentos significativos de glucosa, triglicéridos y ácidos grasos libres en sangre, un perfil metabólico claramente peor.
La diferencia también se comprobó en el terreno farmacológico. El equipo probó la setmelanotida, un fármaco contra la obesidad que actúa sobre el receptor MC4R. El medicamento redujo la ingesta en todos los grupos, pero su capacidad para frenar el apetito quedó mermada específicamente en las hembras que carecían de OPA1. Los autores apuntan a las hormonas sexuales como posible explicación, ya que los estrógenos intervienen en el metabolismo energético y en la propia dinámica de las mitocondrias, e influyen en la actividad del receptor MC4R.
¿Qué aporta el hallazgo y hasta dónde llega?
Más allá de los resultados, la investigación abre una vía poco transitada para entender la obesidad, pues el estudio del funcionamiento energético de las propias neuronas que generan el apetito apenas se ha trabajado. . "Nuestros hallazgos aportan claves sobre los mecanismos que subyacen a la obesidad desde la perspectiva del metabolismo energético neuronal", resume Matsumura en la información difundida por su universidad, donde defiende que las diferencias entre sexos "podrían ayudar a desarrollar tratamientos que las tengan en cuenta, así como futuros enfoques de medicina personalizada".
No obstante, conviene leer los resultados con prudencia, ya que se trata de un estudio preclínico, hecho en ratones, y con alguna limitación que los propios autores reconocen, como el análisis de tejido hipotalámico completo, que puede difuminar cambios propios de un grupo tan concreto de neuronas. Es por ello que su salto a humanos exigirá nuevas investigaciones. Lo que sí ofrece es una pista sólida sobre por qué el cerebro de algunas personas podría gestionar peor el apetito por la grasa, y por qué esa gestión, y quizá también su tratamiento, no tendría que ser idéntica en hombres y en mujeres.