"España podría contar con una red de trasplante de microbiota intestinal en año y medio, si las autoridades sanitarias apuestan por ello"

El trasplante de microbiota intestinal ha pasado a ser un concepto poco convencional, a convertirse en una terapia médica revolucionaria, especialmente para infecciones graves y recurrentes del sistema digestivo. Ante este cambio de paradigma, Antonio Ramos, miembro del Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI), asegura en el plató de Redacción Médica que llegar a estandarizar este tipo de trasplante dentro del Sistema Nacional de Salud “dependerá de cómo lo perciban las autoridades sanitarias, pero si se apuesta por ello, en un año y medio es posible establecer una red nacional”.

A la hora de confeccionar este proyecto, el internista recuerda la importancia de que se sumen donantes a la causa, aunque con estrictas restricciones: “Por seguridad extrema en este procedimiento, cualquier persona que tenga una enfermedad endocrina, autoinmune, degenerativa o tumoral se descarta. También se excluye a quienes tengan excesos o defectos de peso, como un índice de masa corporal por debajo de 18 o por encima de 30”.

Finalmente, Ramos advierte que el desarrollo de estos trasplantes dentro de los hospitales públicos “se trata de una oportunidad que no se puede perder. Es un reto que es necesario abordar para poder ofrecer este tratamiento a todos aquellos pacientes que lo necesitan”.

¿Qué es exactamente el trasplante de microbiota intestinal, denominado TMI, y cuál es su principal objetivo terapéutico?

Primero de todo, hay que ser conscientes de que, además de nuestras células, en todo el organismo conviven bacterias que, en la mayoría de los casos, son beneficiosas. El lugar donde más bacterias hay es el intestino grueso —el colon— y, en menor proporción, el intestino delgado.

El trasplante de microbiota intestinal consiste en recuperar un conjunto de bacterias que está alterado, tanto en variedad como en cantidad, sustituyéndolo por otro conjunto de bacterias procedentes de un donante sano, sin antecedentes y con una dieta variada y rica en fibra. Esta sustitución permite corregir el desequilibrio que favorece que Clostridioides difficile se asiente en un intestino con pocas bacterias y poco variadas, crezca, se multiplique y produzca toxinas, provocando inflamación.

Se trata, en definitiva, de reemplazar un ecosistema intestinal devastado o dañado —habitualmente por antibióticos, a veces innecesarios— para que Clostridioides difficile no tenga espacio para crecer, disminuya la producción de toxina y el enfermo mejore con esta ayuda, junto con los antibióticos específicos que se le han administrado para esta bacteria.

¿El trasplante de ese conjunto de bacterias está específicamente indicado para este problema digestivo?

Así es. La única indicación actual, a nivel asistencial, es la diarrea por Clostridioides difficile recurrente. Cuantas más posibilidades tengamos de trasplantar, más precozmente se va a utilizar. Ahora mismo se recomienda que, a partir de la segunda recurrencia, haya una indicación clara, pero también cabe preguntarse por qué no utilizarlo en períodos más precoces.

Esta infección se caracteriza por su tendencia a ser recurrente. Después de un primer episodio de diarrea por Clostridioides difficile, existe un 25 por ciento de posibilidades de tener un segundo episodio. Si se llega a ese punto, el riesgo sube al 40 por ciento. Y si aparece un tercer episodio —que sería una segunda recurrencia— puede alcanzar el 60 por ciento. Entonces, ¿por qué no parar ese círculo vicioso antes?

Se trata de la única indicación asistencialmente admitida, pero el abanico de posibilidades en enfermedades de todo tipo irá creciendo con el tiempo.

¿De qué tasa de éxito estaríamos hablando, teniendo en cuenta esa posibilidad de que sea recurrente?

Es una tasa muy alta. Cerca del 90 por ciento de los estudios demuestran que entre un 80 y un 90 por ciento de los pacientes responden y no vuelven a tener recurrencias. Si vuelven a recurrir, existe la posibilidad de realizar un nuevo trasplante, una nueva transferencia de bacterias, y esto termina prácticamente de completar la respuesta en casi todos los enfermos.

Es una enfermedad que, desde el punto de vista psicológico, se lleva regular, por no decir mal. Hay ancianos que requieren un nuevo ingreso y que llegan a perder la esperanza de curarse algún día, después de sufrir tres o cuatro episodios.

¿Qué papel juega el internista en esta técnica y en este tipo de procedimientos?

Estos profesionales, igual que el resto de los clínicos, tienen que ser conscientes de que este tratamiento existe y deben identificar a los pacientes, especialmente a aquellos que ya han presentado dos recurrencias, para tener en mente la posibilidad de solicitar el trasplante, ya sea en su propio hospital o en otro centro.

Este tipo de técnica genera esperanza en el paciente que sufre recurrencias, en el paciente también de edad avanzada, pero es verdad que ese concepto de trasplante de heces puede generar cierto rechazo en los pacientes de entrada. En este caso, el internista, viendo un poco su papel en este contexto, ¿cómo tiene que explicar el procedimiento para acabar con esas barreras y darle tranquilidad?

No solo hay que dar tranquilidad a las familias del paciente, sino también al personal de Enfermería de la planta. Los internistas, obviamente, consideran que la palabra más correcta es transferencia de microbiota. Se puede decir fecal, pero también intestinal, porque es en el intestino donde estas bacterias hacen su función. En Medicina Interna siempre se habla de bacterias, tanto con Enfermería como con los pacientes, porque desde un punto de vista social es más admisible que hablar de trasplante de heces, ya que las heces están asociadas a algo poco recomendable.

Se intenta explicar que no es un trasplante de heces directamente obtenidas del donante, sino que lo que se quiere transferir son las bacterias beneficiosas que habitan en ese entorno. Tras filtrar la muestra, lo que se obtiene es un ecosistema.

A veces los pacientes preguntan por los probióticos, que pueden ser “una tonelada de tornillos”, y se les explica que lo que se les va a poner es “el avión entero”, en cantidad y variedad absolutamente fisiológica. Tras esta repoblación, se tiene mucha esperanza en que dejen de tener episodios de diarrea. El tratamiento se traduce en que el enfermo nota algunos cambios en las heces, en su aspecto e incluso en el hábito intestinal.

Cuando los enfermos reciben una nueva flora, dejan de tener diarrea y pueden experimentar algunos cambios menores, benignos, que ponen de manifiesto que las bacterias que completan la digestión e interactúan con la pared del intestino y con el resto del organismo son diferentes.

¿Cuáles serían los criterios médicos y de seguridad que se exigirían para que una persona pueda ser considerada un donante de microbiota apto, más allá de tener ese ecosistema sano que pueda ser trasplantado?

Parece que casi cualquier persona podría ser un buen donante, pero no es así. Por seguridad extrema en este procedimiento, cualquier persona que tenga una enfermedad endocrina, autoinmune, degenerativa o tumoral se descarta. También se excluye a quienes tengan excesos o defectos de peso, como un índice de masa corporal por debajo de 18 o por encima de 30.

No se puede utilizar la microbiota de alguien que no sea “perfecto”, es decir, alguien sin antecedentes ni sospechas de que pueda transmitir algo, por remoto que sea, que pueda dañar al paciente.

Después, se realiza un estudio rigurosísimo en sangre y heces del donante para asegurar que no tenga ningún patógeno transmisible por la sangre, como VIH, virus B o virus C. Se comprueba que la flora entérica del donante no tenga ningún patógeno y se revisan protozoos y bacterias, poniendo especial cuidado en las resistencias. Cuando uno revisa la literatura, los casos en los que ha habido algún perjuicio para el receptor se han debido, fundamentalmente, a bacterias resistentes no detectadas en el donante.

Este es un procedimiento que ya se utilizaba en la China clásica, pero en el mundo occidental llevamos unos 30 o 40 años haciéndolo, y no se han evidenciado casos extraños o sorprendentes de transmisión de enfermedades degenerativas o autoinmunes al receptor. Lo que sí se ha descrito en alguna publicación son bacterias virulentas o resistentes. Pero, pese a esa ausencia de datos concluyentes sobre daños en otras enfermedades, cualquier antecedente inhabilita a un donante.

En torno a un siete por ciento de los potenciales donantes se descartan por edad, por índice de masa corporal o por hábitos digestivos extremos. Alguien que habitualmente tiene diarrea no debe ser donante, igual que alguien con estreñimiento manifiesto.

Esto supone un problema enorme, porque los donantes, al principio, tienen mucho entusiasmo, pero cuando se les explica que deben recoger la muestra con cierta periodicidad, que hay que ir a su casa a por ella o que deben traerla, se cansan. Además, es muy importante repetir la analítica sanguínea cada dos meses. Por eso, pedir a donantes de sangre periódicos que también donen heces es una buena idea: ya están estudiados por la donación de sangre y, con un poco más de esfuerzo, pueden servir como donantes de microbiota. En mi hospital estamos colaborando con el Banco de Sangre y tenemos una serie de donantes comunes.

¿Esa potencial transferencia de enfermedades previas es uno de los mayores efectos secundarios asociados a esta intervención?

Es más bien una cuestión de precaución. Para conseguir el donante perfecto, por prudencia tenemos que desestimar a cualquier persona que tenga alguna patología previa, aunque no se haya demostrado de manera evidente la transmisión de estas enfermedades a través de la mucosa o de las bacterias intestinales.

Además, es fundamental disponer de la muestra y de toda la trazabilidad. Esto permite que, si en un paciente concreto ocurriera cualquier problema, podamos revisar la muestra que se le introdujo y estudiar si contenía algún patógeno no detectado o alguna composición bacteriana específica. También es necesario mantener el seguimiento tanto del donante como del receptor durante un tiempo, para tener la seguridad de poder aportar información si fuese necesaria por alguna cuestión regulatoria o por una revisión del procedimiento en el hospital.

¿Qué efectos adversos se asocian a este procedimiento?

Hay algunos efectos adversos comunes y frecuentes, que son síntomas digestivos. Si el especialista administra entre 5 y 15 cápsulas en uno o dos días, el paciente puede tener algún retortijón, dolor abdominal, náuseas e incluso fiebre.

En el consentimiento informado que firma el paciente aparecen reflejados estos síntomas digestivos frecuentes, así como la transmisión de infecciones bacterianas, que es muy infrecuente pero que, potencialmente, en algún caso podría ser grave. También se mencionan posibles efectos teóricos no demostrados relacionados con microorganismos, priones, arqueas, hongos o incluso una predisposición a padecer enfermedades degenerativas, inflamatorias o tumorales. Todo ello se considera más bien un riesgo teórico.

¿De qué depende la elección de una vía de administración y otra?

Una vía es la nasoenteral, aunque la vía fundamental durante muchos años ha sido la colonoscopia. Esta técnica tiene el riesgo de que uno de cada mil o dos mil pacientes sufra una perforación de colon y, además, puede provocar dolores o, en casos muy raros, una ruptura de bazo. Son complicaciones muy infrecuentes, pero claramente incómodas. El principal obstáculo es la preparación de la colonoscopia, que consiste en pasar la noche previa yendo constantemente al baño, por lo que es un procedimiento invasivo.

Lo más cómodo y novedoso son las cápsulas, cápsulas con bacterias vivas que han supuesto una gran novedad, aunque ya llevamos algunos años utilizándolas. Parece que en Clostridioides difficile la vía colonoscópica es más eficaz, pero la vía por cápsulas también funciona bastante bien.

Si un enfermo no tolera la vía oral en absoluto o no se puede utilizar el tubo digestivo, obligatoriamente tiene que ser por vía colonoscópica. Pero siempre que sea posible, hay que intentar utilizar las cápsulas.

El Clostridioides difficile es la única indicación aprobada, pero hay una ventana de oportunidad que tiene que ver con el papel que juega esta microbiota en enfermedades inflamatorias, incluso trastornos metabólicos. ¿Qué nos dice la evidencia científica actual sobre el uso de este tipo de trasplante en estos escenarios?

Cada vez se sabe más del efecto beneficioso de las bacterias que nos acompañan. Podemos hablar de microbiota en la piel, en los bronquios, en la vía urinaria, y también hay que prestar atención a la cantidad de sustancias que pueden sintetizar las bacterias del intestino: desde neurotransmisores hasta citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias, además de hormonas. Es un mundo en el que la interacción entre las bacterias beneficiosas y la pared del intestino, con su sistema nervioso y sus linfocitos, genera sustancias químicas como los ácidos grasos de cadena corta, por ejemplo, el butirato.

Estas sustancias son inmunomoduladoras: bajan o adecuan la respuesta inmunológica del organismo. También existen los ácidos biliares primarios y secundarios. El ácido biliar secundario es el que algunas bacterias buenas producen a partir de un ácido biliar primario, y a su vez tiene efectos positivos, incluso en inmunoterapia y cáncer.

En melanoma diseminado, uno de los trabajos más sorprendentes muestra que, en un grupo de pacientes tratados con inmunoterapia, los no respondedores pueden mejorar cuando reciben la flora de los respondedores: se consigue rescatar alrededor del 30 por ciento en una enfermedad mortal y diseminada. Hay trabajos en inmunoterapia para cáncer de pulmón diseminado, buscando combinaciones de bacterias beneficiosas. También es llamativo cómo una microbiota sana no solo puede bajar la inmunidad en enfermedades autoinmunes como el lupus, sino que podría reducir el impulso inflamatorio y, al mismo tiempo, potenciar la inmunoterapia. Todo esto está por desarrollar.

Es un campo que va a evolucionar en los próximos años. Creo que interesa estudiarlo y que ojalá haya recursos en España y en Europa para poder determinar hasta qué punto puede ser beneficioso. Y, si en algún grupo concreto esta técnica no funciona, comunicarlo y desestimarla cuando el conocimiento esté ya consolidado.

Uno de los principales desafíos que rodea este tipo de trasplante tiene que ver con buscar ese candidato idóneo. Más allá de eso, hay otros retos logísticos y también regulatorios a los que se enfrentan hospitales como en el que trabaja usted para implementar bancos de heces o para ofrecer este tipo de terapias de forma estandarizada.

Esta es una asignatura pendiente. Lo que ocurre en Medicina y en otras áreas de financiación pública es que los tratamientos que van apareciendo avanzan a un ritmo un poco superior al que las autoridades sanitarias pueden satisfacer. En España, el único banco organizado de transferencia de microbiota está en Cataluña. El Hospital de Bellvitge y el Hospital Clínic de Barcelona lo tienen estructurado y ya pueden servir este producto a otros hospitales.

En Madrid también estamos trabajando en esa línea, y hay que reconocer que existe un déficit de acceso a este tratamiento. De tal manera que aquellos hospitales que tienen contacto con algún productor de cápsulas se van a beneficiar más, pero es algo que hay que organizar. No puede ser que un enfermo con su tercera o cuarta recurrencia no pueda acceder a algo que podría evitarle un nuevo ingreso.

Se entiende que la administración tiene sus tiempos y sus recursos, pero, sin duda, sería necesario que en toda España cada hospital tuviera un centro de referencia con criterios claros, de manera que, enviando un informe, pudiera obtener el producto o que el paciente pudiera ser valorado en ese hospital productor. O, simplemente, que existiera un sistema para enviar las cápsulas. Eso también está por desarrollar.

¿Cuánto tiempo calcula que tiene que pasar precisamente para ver este tipo de trasplantes estandarizados en la práctica clínica del Sistema Nacional de Salud?

Esta es una situación que depende de cómo perciban las autoridades sanitarias este problema como algo realmente relevante. Es una enfermedad que puede ser potencialmente grave; incluso uno puede tener la mala suerte de fallecer por Clostridioides difficile. Cuanta mayor prioridad le den las autoridades, más fácilmente se pondrá en marcha. Con contacto y coordinación, en un año y medio podría establecerse una red.

En este sentido, el cuello de botella son los donantes que estén permanentemente dispuestos a colaborar. Esta iniciativa debe percibirse como una necesidad.

Luego está el cálculo del número de unidades necesarias en función de cada región, y hay que ser conscientes de que no todas las comunidades autónomas van a poder desarrollar todo lo que exige la medicina actual. Por eso tiene que haber colaboración. Nosotros, por ejemplo, tenemos proximidad geográfica con localidades muy próximas a Madrid, y aunque estuvieran más lejanas, este procedimiento probablemente no sería difícil de desarrollar.

Es muy difícil que pueda implantarse en todos los hospitales y en todas las comunidades autónomas. Obligatoriamente tiene que haber colaboración. Si a nivel regional se puede organizar en un año y medio, a nivel local llevará más tiempo que en cada hospital, o en muchos hospitales, haya facultativos interesados en esta técnica.

¿Se ha contemplado la posibilidad de que se desarrollen consorcios microbianos sintéticos, es decir, ecosistemas creados dentro de un laboratorio y que, además, sean un tratamiento personalizado para cada paciente?

Eso ya existe, desde algo muy parecido a lo que hacemos en los hospitales con un donante concreto —Rebyota®, que se administra por enema— hasta el otro extremo, que es una molécula en investigación: un conjunto de bacterias llamado V303. Hay ensayos clínicos, en algunos de los cuales estamos participando, donde selecciono varias especies de Clostridioides difficile, solo la bacteria, sin depender de un donante, y se elabora una composición bacteriana beneficiosa que aporta los elementos fundamentales para reconstituir la flora. Esto permite no depender de los donantes y reduce algunos riesgos, aunque algunos sean teóricos. En España tenemos Microbiomic, una compañía de Vizcaya, y creo que hay alguna más en desarrollo.

Casi todos estos compuestos, a nivel internacional, tienen un coste muy alto. Cuando hablas con un paciente, muchas veces se pregunta por qué no desarrollar algo que los hospitales pueden obtener con seguridad y de una manera relativamente organizada, sin depender de otros proveedores. Se trata de una oportunidad que podemos perder como hospitales públicos. Es un reto que tenemos que intentar abordar y, al menos en la parte que depende de nosotros, desarrollarlo y poder ofrecer ese tratamiento.