Una huella genética en el tumor está llevando a los investigadores hasta una posible exposición ocurrida muchos años antes de que aparezca el cáncer de colon. Un estudio internacional publicado en Nature, con Marcos Díaz-Gay, jefe de Genómica Digital del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), como co-autor, ha identificado una mayor presencia de firmas mutacionales asociadas a la colibactina -una toxina producida por determinadas cepas de Escherichia coli- en los tumores de pacientes jóvenes. El hallazgo apunta a una posible relación entre una exposición temprana a esta toxina y el cáncer colorrectal de aparición precoz, aunque los investigadores subrayan que todavía no se ha demostrado una relación causal.
El cáncer colorrectal en menores de 50 años ha aumentado en las últimas décadas en numerosos países, mientras que la predisposición hereditaria explica solo una parte de los casos. Para buscar otras pistas, el equipo analizó 981 genomas de cáncer colorrectal procedentes de 11 países. El objetivo inicial era estudiar diferencias geográficas, pero el análisis acabó revelando diferencias relacionadas con la edad. En concreto, las firmas mutacionales asociadas a colibactina fueron 3,3 veces más frecuentes en pacientes diagnosticados antes de los 40 años que en aquellos mayores de 70.
El tumor como registro del pasado
La clave del trabajo está en las llamadas firmas mutacionales: patrones concretos de alteraciones en el ADN que permiten relacionar determinadas mutaciones con procesos biológicos o exposiciones. "Básicamente, cuando secuenciamos el genoma tumoral lo que vemos es el punto final", explica Díaz-Gay. Las mutaciones se han ido acumulando durante la evolución del tumor y algunas de ellas pueden conservar la señal de procesos que actuaron mucho antes.
En el caso estudiado, esa señal apunta a la colibactina. Algunas cepas de E. coli poseen un conjunto de genes que les permite producir esta toxina, capaz de dañar el ADN. Estudios anteriores habían demostrado que la exposición a bacterias productoras de colibactina genera un patrón característico de mutaciones en células intestinales. El nuevo trabajo encuentra esas mismas firmas, conocidas como SBS88 e ID18, con mayor frecuencia en los cánceres colorrectales de aparición temprana.
"Estas firmas son como una huella mutacional", señala Díaz-Gay. Pero esa huella no permite saber todavía exactamente cuándo tuvo lugar la exposición. Lo que sí pueden hacer los investigadores es reconstruir el orden relativo de las mutaciones dentro de la evolución del tumor. Y ahí aparece una pista relevante: las alteraciones asociadas a la colibactina se encuentran entre los acontecimientos tempranos del desarrollo tumoral.
¿Una infección durante la infancia?
La posibilidad que manejan los investigadores es que algunas personas entren en contacto con bacterias productoras de colibactina durante los primeros años de vida. Esa exposición podría provocar mutaciones en células normales del colon que, mucho tiempo después, facilitasen la aparición de un tumor.
"Hay estudios en paralelo que han estudiado el tejido normal de colon, en el cual también se ven estas mutaciones", explica Díaz-Gay. Esos trabajos sugieren que las alteraciones podrían producirse incluso durante la primera década de vida, aunque esta cuestión todavía está siendo investigada.
La hipótesis, sin embargo, tiene importantes matices. "De momento tenemos una asociación y nos falta todavía mucho trabajo para saberlo", recalca el investigador. Que una firma aparezca con mayor frecuencia en los tumores de personas jóvenes no demuestra por sí mismo que la infección haya causado esos cánceres. Podría existir otro factor que favoreciera la progresión de las células que ya presentan esas mutaciones.
Por eso, una de las prioridades es separar la simple presencia de la huella mutacional de sus consecuencias funcionales. "Podemos ver esa señal de mutaciones, pero no tiene por qué ser directamente causada del cáncer", apunta.
De fumar a leer las exposiciones en el genoma
La utilidad potencial de estas firmas va más allá de la colibactina. Díaz-Gay explica que la genómica del cáncer permite identificar patrones vinculados a diferentes procesos. El ejemplo más conocido es el tabaco: "Podemos saber si un paciente ha fumado y prácticamente cuánto ha fumado a lo largo de su vida simplemente viendo las mutaciones que hay en ese genoma".
No todas las exposiciones dejan una huella mutacional, advierte. Algunos procesos relacionados con el desarrollo del cáncer pueden actuar mediante otros mecanismos y requieren herramientas diferentes, como los análisis epigenéticos. Pero allí donde existe una firma detectable, el ADN puede convertirse en una especie de registro molecular de determinadas exposiciones.
Un paso antes del tumor
El siguiente reto es trasladar esa capacidad de reconstrucción al tejido sano. Si las firmas pudieran detectarse antes de que aparezca un cáncer, podrían convertirse en biomarcadores de riesgo. "Lo ideal sería poder secuenciar tejido normal y antes de que aparezca el cáncer", afirma Díaz-Gay.
La tecnología, sin embargo, todavía plantea dificultades. Un tumor procede de un mismo clon celular y sus alteraciones son relativamente fáciles de identificar. En un tejido normal, cada célula puede acumular mutaciones diferentes, lo que hace mucho más complejo encontrar una señal relevante.
Por eso, el investigador apunta también a las lesiones precursoras, como los pólipos que se detectan durante una colonoscopia. La pregunta sería si las firmas mutacionales pueden ayudar a distinguir cuáles tienen mayor probabilidad de progresar y cuáles presentan un riesgo menor.
El objetivo final es "tratar de investigar antes de que sucedan las cosas", resume Díaz-Gay. Para ello habrá que comparar personas que desarrollan cáncer con otras que no lo hacen y estudiar sus tejidos normales. Así, la genómica podría ayudar no solo a reconstruir la historia molecular de un tumor, sino a averiguar qué exposiciones dejan una huella que realmente importa y cuáles simplemente acompañan al organismo sin llegar a aumentar de forma relevante el riesgo.